Specjalne ostrzeżenia
Fingolimod Reddy

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia

Fingolimod powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca oraz może wywoływać zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Po podaniu pierwszej dawki leku następuje spowolnienie akcji serca, osiągające maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten, choć słabszy, utrzymuje się w kolejnych dniach leczenia i zwykle ustępuje w ciągu kilku tygodni. U większości pacjentów częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca, choć u niektórych może to trwać dłużej. Zaburzenia przewodzenia są najczęściej przemijające i bezobjawowe, ustępując w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia¹.

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki

U wszystkich pacjentów należy obligatoryjnie wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed podaniem pierwszej dawki leku oraz po 6 godzinach od jej podania. W tym czasie wszyscy pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania EKG przez 6 godzin².

Te same środki ostrożności należy zachować również, gdy pacjent zmienia leczenie z dawki 0,25 mg na 0,5 mg³.

Przedłużone monitorowanie

Monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny w następujących sytuacjach:

• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki
• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych
• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych
• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat
• Gdy zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Gdy odstęp QTc wynosi ≥500 msec⁴

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również wymaga przedłużonego monitorowania (co najmniej obserwacji pacjenta do następnego dnia)⁵.

W razie wystąpienia objawów bradyarytmii należy rozpocząć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie do ich ustąpienia. Jeśli pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy przedłużyć monitoring do następnego dnia, a procedurę monitorowania powtórzyć przy podawaniu drugiej dawki leku⁶.

Przeciwwskazania i środki ostrożności związane z zaburzeniami rytmu serca

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z:

• Blokiem zatokowo-przedsionkowym
• Występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii lub nawracających omdleń
• Zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie
• Istotnym wydłużeniem QT (QTc >470 msec u dorosłych kobiet, QTc >460 msec u dzieci i młodzieży płci żeńskiej lub >450 msec u dorosłych mężczyzn oraz dzieci i młodzieży płci męskiej)
• Niekontrolowanym nadciśnieniem
• Ciężkim bezdechem sennym^{470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym”>7}

U tych pacjentów leczenie fingolimodem można rozważyć tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. W takim przypadku przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego sposobu monitorowania, zalecane jest co najmniej przedłużone monitorowanie do następnego dnia⁸.

Stosowanie z lekami wpływającymi na czynność serca

Nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjentów jednocześnie przyjmujących:

• Leki beta-adrenolityczne
• Blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (np. werapamil, diltiazem)
• Inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące cholinesterazę, pilokarpina)⁹

Jeśli mimo to rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem, konieczna jest konsultacja kardiologiczna w celu zmiany terapii na leki niepowodujące zmniejszenia częstości akcji serca lub ustalenia odpowiedniego monitorowania przy rozpoczynaniu leczenia (zalecane jest co najmniej monitorowanie do następnego dnia)¹⁰.

Wpływ na odstęp QT

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu fingolimodu na wydłużenie odstępu QTc. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipokaliemia czy wrodzone wydłużenie odstępu QT. Należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc u tych pacjentów¹¹.

Działania immunosupresyjne i związane z tym ryzyko

Fingolimod powoduje efekt immunosupresyjny, predysponujący pacjentów do zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne, oraz zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Lekarze powinni uważnie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, np. wcześniejszą terapią immunosupresyjną¹².

Wpływ na układ odpornościowy i monitorowanie morfologii krwi

Fingolimod powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych wskutek ich odwracalnego zatrzymania w tkankach limfatycznych¹³.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy dysponować aktualnymi (wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wynikami badania morfologii krwi. Dalsze badania morfologii krwi zalecane są:

• W 3 miesiącu leczenia
• Następnie przynajmniej raz na rok
• W przypadku wystąpienia objawów zakażenia¹⁴

Jeśli bezwzględna liczba limfocytów wynosi <0,2 x 10⁹/l, należy przerwać leczenie do czasu powrotu wartości do poziomu wyjściowego¹⁵.

Ryzyko zakażeń

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia. Ze względu na działanie immunosupresyjne leku, pacjenci leczeni fingolimodem są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne¹⁶.

U pacjentów z objawami zakażenia podczas leczenia fingolimodem należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W przypadku ciężkiego zakażenia należy rozważyć skierowanie pacjenta do specjalisty chorób zakaźnych¹⁷.

W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie leczenia, oceniając stosunek korzyści do ryzyka przed jego wznowieniem¹⁸.

Ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu po zakończeniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, należy w tym okresie kontynuować monitorowanie pacjenta pod kątem zakażeń¹⁹.

Zakażenia opryszczkowe

Podczas stosowania fingolimodu notowano przypadki poważnych, zagrażających życiu, a niekiedy śmiertelnych zakażeń wirusem opryszczki zwykłej (HSV) oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV), które mogą prowadzić do zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu²⁰.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy ocenić status immunologiczny pacjenta względem wirusa ospy wietrznej (VZV). Zaleca się wykonanie badań serologicznych u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko VZV zaleca się przeprowadzenie pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem²¹.

W przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu na tle wirusowym należy przerwać leczenie fingolimodem i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe²².

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelne, występujące zazwyczaj po 2-3 latach leczenia²³.

U pacjentów z objawami kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (np. ból głowy z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi, takimi jak splątanie, omamy i/lub zmiany osobowości) należy niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę. W przypadku potwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać leczenie fingolimodem i wdrożyć odpowiednią terapię²⁴.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

W trakcie leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Jest to zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), mogące prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności²⁵.

Przypadki PML występowały najczęściej po około 2-3 latach monoterapii, choć dokładny związek z czasem trwania leczenia nie jest znany. Szczególnie narażeni są pacjenci wcześniej leczeni natalizumabem²⁶.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (zazwyczaj w ciągu ostatnich 3 miesięcy) jako punktu odniesienia. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI²⁷.

W razie podejrzenia PML należy natychmiast wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia tej choroby²⁸.

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaków, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV²⁹.

Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia. Rekomendowane jest również wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym regularnych badań cytologicznych³⁰.

Obrzęk plamki

U 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg stwierdzano obrzęk plamki, występujący głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia³¹.

Z tego względu zaleca się wykonanie badania okulistycznego:

• Po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Wcześniej, jeśli pacjent zgłasza zaburzenia widzenia³²

Szczególnie narażeni na wystąpienie obrzęku plamki są pacjenci z cukrzycą oraz z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka³³.

U tych pacjentów zaleca się:

• Wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia
• Regularne kontrolne badania okulistyczne podczas terapii³⁴

W przypadku stwierdzenia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Decyzja o ewentualnym wznowieniu terapii po ustąpieniu obrzęku powinna uwzględniać potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta³⁵.

Uszkodzenie wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem może dochodzić do wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano również przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia narządu oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby³⁶.

Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki, ale są także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu leku³⁷.

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z najnowszymi (z ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz wątrobowych i stężenia bilirubiny. Badania te należy następnie wykonywać według schematu:

• W 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• Następnie okresowo, aż do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia³⁸

Postępowanie w przypadku podwyższonych enzymów wątrobowych

Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności górnej granicy normy (GGN) bez zwiększenia stężenia bilirubiny, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, włączając oznaczanie stężenia bilirubiny i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP)³⁹.

Leczenie fingolimodem należy przerwać, jeśli:

• Aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN
• Aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny⁴⁰

Wznowienie leczenia można rozważyć, gdy wartości parametrów wątrobowych wrócą do normy i zostanie ustalona inna przyczyna zaburzeń czynności wątroby, z zastrzeżeniem, że stosunek korzyści do ryzyka jest korzystny dla pacjenta⁴¹.

Objawy uszkodzenia wątroby

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak:

• Nudności z niewiadomej przyczyny
• Wymioty
• Ból brzucha
• Uczucie zmęczenia
• Brak apetytu
• Żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu

należy natychmiast skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny oraz przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby⁴².

Pacjenci z chorobami wątroby

Fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha). Należy zachować ostrożność u osób ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie⁴³.

Wpływ na ciśnienie krwi

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego. Średni wzrost wynosił około 3 mmHg dla ciśnienia skurczowego i 1 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego, pojawiał się po około 1 miesiącu leczenia i utrzymywał się podczas dalszej terapii⁴⁴.

U pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg nadciśnienie zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 6,5% pacjentów (w porównaniu z 3,3% u osób przyjmujących placebo). Należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia⁴⁵.

U pacjentów z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków należy zachować ostrożność podczas stosowania fingolimodu⁴⁶.

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie parametrów czynności płuc – pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się już w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie⁴⁷.

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego, takimi jak:

• Ciężka choroba układu oddechowego
• Zwłóknienie płuc
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc⁴⁸

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome). Objawy tego zespołu obejmują:

• Silny ból głowy o nagłym początku
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe⁴⁹

PRES może prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. W przypadku podejrzenia PRES należy przerwać leczenie fingolimodem⁵⁰.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi

Przy zmianie leczenia z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego efektu immunosupresyjnego, jednocześnie minimalizując ryzyko reaktywacji choroby⁵¹.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi, aby upewnić się, że efekty immunologiczne poprzedniej terapii ustąpiły⁵².

Zalecenia dotyczące zmiany leczenia z różnych terapii

W zależności od wcześniej stosowanego leczenia, zalecenia są następujące:

• Interferon lub octan glatirameru: leczenie fingolimodem można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu terapii⁵³
• Fumaran dimetylu: przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu, aż do normalizacji badań krwi⁵⁴
• Natalizumab: ze względu na długi okres półtrwania, jego eliminacja trwa zwykle 2-3 miesiące. Zaleca się zachowanie ostrożności przy przejściu na fingolimod⁵⁵
• Teriflunomid: jego eliminacja z osocza może trwać od kilku miesięcy do 2 lat. Zaleca się przyspieszenie procesu eliminacji zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca⁵⁶
• Alemtuzumab: ze względu na głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po terapii alemtuzumabem, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko⁵⁷

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano różne nowotwory skóry, w tym:

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla⁵⁸

Zaleca się:

• Regularne kontrole dermatologiczne – przy rozpoczęciu leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy
• Ochronę przed ekspozycją na światło słoneczne
• Unikanie jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA⁵⁹

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków. Były to głównie chłoniaki nieziarnicze, w tym:

• Chłoniaki z komórek B
• Chłoniaki z komórek T
• Skórne chłoniaki z komórek T (ziarniniak grzybiasty)⁶⁰

Odnotowano również śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie⁶¹.

Inne istotne informacje i ostrzeżenia

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:

• Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu⁶²

Zmiany guzopodobne

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu stwardnienia rozsianego. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć ich występowanie. Lekarz powinien rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę indywidualne korzyści i ryzyko⁶³.

Nawrót aktywności choroby po zakończeniu leczenia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem obserwowano rzadko zjawisko efektu z odbicia (gwałtownego nawrotu aktywności choroby). Efekt ten występował najczęściej w ciągu 12 tygodni od przerwania leczenia, choć zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po odstawieniu leku⁶⁴.

W przypadku konieczności przerwania leczenia fingolimodem należy zachować ostrożność i monitorować pacjentów pod kątem objawów zaostrzenia choroby⁶⁵.

Przerwanie leczenia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem:

• Lek jest usuwany z organizmu przez około 6 tygodni⁶⁶
• Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy, choć pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej⁶⁷
• Należy zachować ostrożność przy wprowadzaniu innych leków immunosupresyjnych krótko po odstawieniu fingolimodu, ze względu na możliwe działanie addycyjne na układ immunologiczny⁶⁸

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u dorosłych, jednak występują pewne szczególne kwestie, które należy uwzględnić:

• U dzieci i młodzieży należy zachować takie same środki ostrożności jak u dorosłych po podaniu pierwszej dawki oraz przy zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg⁶⁹
• U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem zgłaszano z większą częstością niż w grupie leczonej interferonem beta-1a przypadki:
  • Napadów drgawkowych
  • Lęku
  • Obniżonego nastroju
  • Depresji⁷⁰
• Szczególną ostrożność należy zachować w podgrupach:
  • Dzieci w wieku 10-12 lat
  • Dzieci o masie ciała poniżej 40 kg
  • Dzieci w stadium <2 w skali Tannera⁷¹
• Zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem⁷²

Należy zauważyć, że długoterminowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są jeszcze dostępne⁷³.