Właściwości farmakodynamiczne – Farmorubicin PFS 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne
Farmorubicin PFS 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Epirubicyna chlorowodorek (FARMORUBICIN PFS) to antracyklina o złożonym mechanizmie przeciwnowotworowym, obejmującym interkalację do DNA, hamowanie topoizomerazy II i helikazy DNA oraz generowanie wolnych rodników, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych i śmierci komórkowej. W badaniach klinicznych u pacjentek z wczesnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (stopień II/III) schematy zawierające epirubicynę w dawkach 100-120 mg/m² (FEC-100, CEF-120) wykazały istotną poprawę czasu przeżycia wolnego od nawrotu (RFS: 62-65% vs 52-53%) oraz przeżycia całkowitego (OS: 76-77% vs 65-70%) w porównaniu do niższych dawek lub innych schematów (CMF, FEC-50). Mediana czasu obserwacji wynosiła około 8 lat, a korzyści terapeutyczne utrzymywały się w podgrupach pacjentek zarówno przed, jak i po menopauzie oraz przy różnym stopniu zajęcia węzłów chłonnych. Standardowe schematy obejmowały 6 cykli leczenia z epirubicyną podawaną dożylnie w dawkach 50-120 mg/m² co 21-28 dni, w skojarzeniu z cyklofosfamidem i fluorouracylem, często uzupełniane radioterapią i tamoksyfenem u kobiet po menopauzie.

Pobierz ChPL PDF Farmorubicin PFS – Roztwór do wstrzykiwań i infuzji – 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Właściwości farmakodynamiczne epirubicyny

Mechanizm działania na poziomie molekularnym
Aktywność przeciwnowotworowa in vitro i in vivo

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka piersi

Leczenie uzupełniające we wczesnym raku piersi
Stosowane schematy leczenia
Charakterystyka pacjentek w badaniach
Metodologia i wyniki badań

Bezpieczeństwo stosowania epirubicyny

Kardiotoksyczność
Białaczka wtórna
Ryzyko AML/MDS a dawka skumulowana
Kolejne rozdziały

Właściwości farmakodynamiczne epirubicyny

Epirubicyna chlorowodorek (FARMORUBICIN PFS) należy do grupy farmakoterapeutycznej antybiotyków cytotoksycznych i związków pochodnych (kod ATC: L01DB03). Jest lekiem z grupy antracyklin o działaniu przeciwnowotworowym, wykazującym złożony mechanizm działania na poziomie komórkowym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Chociaż dokładny mechanizm cytotoksycznego i antyproliferacyjnego działania epirubicyny nie został w pełni wyjaśniony, badania wskazują na kilka kluczowych procesów komórkowych, które lek zaburza:²

Interkalacja do DNA – epirubicyna tworzy kompleks z DNA poprzez wsunięcie planarnych elementów cząsteczki (pierścieni) pomiędzy pary zasad nukleinowych, co prowadzi do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA) oraz białek³
Zaburzenie aktywności topoizomerazy II – interkalacja epirubicyny uruchamia proces rozszczepiania DNA przez topoizomerazę II, powodując śmierć komórki⁴
Hamowanie helikazy DNA – epirubicyna blokuje aktywność helikazy DNA, zapobiegając enzymatycznemu rozdzieleniu podwójnej nici DNA, co zakłóca replikację i transkrypcję⁵
Wytwarzanie wolnych rodników – lek uczestniczy w reakcjach utleniania i redukcji, prowadząc do powstawania cytotoksycznych wolnych rodników⁶

Antyproliferacyjne i cytotoksyczne działanie epirubicyny jest najprawdopodobniej wynikiem kombinacji powyższych mechanizmów lub innych, dotychczas niezidentyfikowanych procesów.⁷

Aktywność przeciwnowotworowa in vitro i in vivo

W badaniach laboratoryjnych epirubicyna wykazuje szerokie spektrum działania cytotoksycznego. Udokumentowano jej aktywność wobec:⁸

Mysich i ludzkich linii komórkowych w badaniach in vitro
Pierwotnych hodowli ludzkich komórek nowotworowych
Mysich modeli nowotworowych in vivo
Przeszczepów ludzkich nowotworów (ksenograftów) u myszy bezgrasiczych, w tym guzów sutka⁹

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka piersi

Leczenie uzupełniające we wczesnym raku piersi

Skuteczność kliniczną epirubicyny w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych, bez przerzutów odległych (stopień II lub III) udokumentowano w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych:¹⁰

Badanie MA-5 – oceniające schemat CEF-120 (chlorowodorek epirubicyny 120 mg/m² w skojarzeniu z cyklofosfamidem i fluorouracylem) w porównaniu ze schematem CMF u kobiet przed i w okresie okołomenopauzalnym z przerzutami w co najmniej jednym węźle chłonnym¹¹
Badanie GFEA-05 – oceniające schemat FEC-100 (chlorowodorek epirubicyny 100 mg/m² w połączeniu z fluorouracylem i cyklofosfamidem) w porównaniu z FEC-50 u kobiet przed i po menopauzie. Kryteria włączenia obejmowały: obecność przerzutów w ≥4 węzłach chłonnych lub – w przypadku zajęcia 1-3 węzłów – brak receptorów dla estrogenów/progesteronu oraz stopień zróżnicowania histologicznego 2 lub 3¹²

W obu badaniach uczestniczyło łącznie 1281 pacjentek. Pacjentki z miejscowym zaawansowaniem guza odpowiadającym stopniowi T4 nie były włączane do badań.¹³

Stosowane schematy leczenia

Poniższa tabela przedstawia schematy leczenia zastosowane w badaniach klinicznych oceniających skuteczność epirubicyny w leczeniu wczesnego raka piersi:

Badanie MA-5 (N=716)		Badanie GFEA-05 (N=565)
CEF-120 (6 cykli) N=356	CMF (6 cykli) N=360	FEC-100 (6 cykli) N=276	FEC-50 (6 cykli) N=289
Tamoksifen 30 mg dziennie x 3 lata – kobiety po menopauzie, niezależnie od wyniku badania receptorów
Cyklofosfamid: 75 mg/m² po., d. 1-14, co 28 dni Epirubicyna: 60 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni Fluorouracyl: 500 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni	Cyklofosfamid: 100 mg/m² po., d. 1-14, co 28 dni Metotreksat: 40 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni Fluorouracyl: 600 mg/m² iv., d. 1 i 8, co 28 dni	Fluorouracyl: 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni Epirubicyna: 100 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni Cyklofosfamid: 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni	Fluorouracyl: 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni Epirubicyna: 50 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni Cyklofosfamid: 500 mg/m² iv., d. 1, co 21 dni

Uwagi dodatkowe:

W badaniu MA-5 u kobiet po lumpektomii zaplanowano radioterapię piersi po zakończeniu chemioterapii, a pacjentki otrzymywały także profilaktyczną antybiotykoterapię (fluorochinolon lub trimetoprym z sulfametoksazolem)¹⁴
W badaniu GFEA-05 wszystkie kobiety miały zaplanowaną radioterapię piersi po zakończeniu chemioterapii¹⁵

Charakterystyka pacjentek w badaniach

Populacje badane w obu badaniach klinicznych charakteryzowały się następującymi cechami:

W badaniu MA-5:
- Mediana wieku: 45 lat
- Około 60% pacjentek miało zajęte przez nowotwór 1-3 węzły chłonne
- Około 40% pacjentek miało zajęte ≥4 węzły chłonne¹⁶
W badaniu GFEA-05:
- Mediana wieku: 51 lat
- Około połowa pacjentek to kobiety po menopauzie
- Około 17% pacjentek miało zajęte 1-3 węzły chłonne
- Około 80% pacjentek miało zajęte ≥4 węzły chłonne¹⁷

W obu badaniach grupy były dobrze zrównoważone pod względem danych demograficznych i charakterystyki nowotworów.¹⁸

Metodologia i wyniki badań

Głównym punktem końcowym w obu badaniach był czas przeżycia wolnego od nawrotu (Relapse Free Survival; RFS), definiowany jako czas do pojawienia się miejscowej, regionalnej lub odległej wznowy, lub zgonu na skutek choroby.¹⁹ Pacjentki, u których pojawił się rak piersi po stronie przeciwnej, inny nowotwór pierwotny lub doszło do zgonu z przyczyn innych niż rak piersi, wyłączano z badania, przyjmując jako czas zakończenia udziału ostatnią wizytę przed tym zdarzeniem.²⁰

Punkty końcowe dotyczące skuteczności (RFS i przeżycie całkowite – OS) analizowano metodą Kaplana-Meiera zgodnie z zakładanym leczeniem (Intent-To-Treat; ITT).²¹

Wyniki badania MA-5 po 5 latach:

Schemat CEF-120 wykazał znamiennie wyższe RFS w porównaniu z CMF (62% vs 53%, p=0,013), z 24% redukcją ryzyka nawrotu²²
Przeżycie całkowite (OS) było również wyższe dla schematu CEF-120 w porównaniu z CMF (77% vs 70%, p=0,043), z 29% redukcją ryzyka zgonu²³

Wyniki badania GFEA-05 po 5 latach:

Schemat FEC-100 wykazał istotnie wyższe RFS w porównaniu z FEC-50 (65% vs 52%, p=0,007), z 32% redukcją ryzyka nawrotu²⁴
Przeżycie całkowite (OS) było również wyższe dla schematu FEC-100 w porównaniu z FEC-50 (76% vs 65%, p=0,007), z 31% redukcją ryzyka zgonu²⁵

Długoterminowa obserwacja (mediana czasu obserwacji w badaniu MA-5 i GFEA-05 wyniosła odpowiednio 8,8 i 8,3 lat) potwierdziła korzyści terapeutyczne schematów zawierających wyższe dawki epirubicyny.²⁶

Analiza podgrup w badaniach wykazała:

W badaniu MA-5 obserwowano poprawę w grupie CEF-120 w porównaniu z CMF w zakresie RFS i OS zarówno wśród pacjentek z zajęciem przez nowotwór 1-3 węzłów, jak i ≥4 węzłów²⁷
W badaniu GFEA-05 poprawa w zakresie RFS i OS wśród pacjentek leczonych schematem FEC-100 w porównaniu z FEC-50 dotyczyła zarówno kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie²⁸

Bezpieczeństwo stosowania epirubicyny

Kardiotoksyczność

Retrospektywne badanie obejmujące 9144 pacjentów, głównie z zaawansowanymi guzami litymi, wykazało, że ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca (Congestive Heart Failure; CHF) wzrasta wraz ze zwiększaniem skumulowanej dawki chlorowodorku epirubicyny:²⁹

0,9% przy dawce skumulowanej 550 mg/m²
1,6% przy dawce skumulowanej 700 mg/m²
3,3% przy dawce skumulowanej 900 mg/m²³⁰

Maksymalna dawka skumulowana stosowana w badaniach klinicznych dotyczących leczenia uzupełniającego w raku piersi wynosiła 720 mg/m².³¹ Ryzyko rozwoju CHF przy nieobecności innych sercowych czynników ryzyka zwiększało się gwałtownie po przekroczeniu skumulowanej dawki chlorowodorku epirubicyny równej 900 mg/m².³²

Inne badanie retrospektywne, obejmujące 469 pacjentów z rakiem piersi wczesnym lub z przerzutami leczonych chlorowodorkiem epirubicyny, wykazało podobne ryzyko CHF jak w większym badaniu z udziałem ponad 9000 pacjentów.³³

Białaczka wtórna

Analiza danych 7110 pacjentów, którzy otrzymywali chlorowodorek epirubicyny jako część wielolekowej chemioterapii uzupełniającej we wczesnym raku piersi, wykazała, że skumulowane ryzyko rozwoju ostrej białaczki mieloblastycznej lub zespołu mielodysplastycznego (Acute Myelogenous Leukemia/Myelodysplastic Syndrom; AML/MDS) wynosi:³⁴

0,27% (przybliżony 95% CI: 0,14-0,40) po 3 latach
0,46% (przybliżony 95% CI: 0,28-0,65) po 5 latach
0,55% (przybliżony 95% CI: 0,33-0,78) po 8 latach

Częstość AML/MDS wzrastała wraz z dawką chlorowodorku epirubicyny na jeden cykl oraz dawką skumulowaną. W badaniu MA-5 u pacjentów otrzymujących duże dawki chlorowodorku epirubicyny (120 mg/m²) zapadalność na AML/MDS wyniosła 1,1% w ciągu 5 lat; w ciągu kolejnych 5 lat obserwacji (lata 6-10) nie stwierdzono dalszych zachorowań.³⁵

Ryzyko AML/MDS a dawka skumulowana

Szczególnie duże skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS obserwowano u pacjentów, którzy otrzymali większą niż maksymalna zalecana dawka skumulowana chlorowodorku epirubicyny (720 mg/m²) lub cyklofosfamidu (6300 mg/m²).³⁶

Lata od początku leczenia	Skumulowane prawdopodobieństwo rozwoju AML/MDS % (95% CI)
Lata od początku leczenia	Skumulowana dawka cyklofosfamidu ≤ 6300 mg/m²		Skumulowana dawka cyklofosfamidu > 6300 mg/m²
	Skumulowana dawka epirubicyny ≤ 720 mg/m² (N=4760)	Skumulowana dawka epirubicyny > 720 mg/m² (N=111)	Skumulowana dawka epirubicyny ≤ 720 mg/m² (N=890)	Skumulowana dawka epirubicyny > 720 mg/m² (N=261)
3	0,12 (0,01-0,22)	0,00 (0,00-0,00)	0,12 (0,00-0,37)	4,37 (1,69-7,05)
5	0,25 (0,08-0,42)	2,38 (0,00-6,99)	0,31 (0,00-0,75)	4,97 (2,06-7,87)
8	0,37 (0,13-0,61)	2,38 (0,00-6,99)	0,31 (0,00-0,75)	4,97 (2,06-7,87)

Przedstawione dane wskazują na znacząco wyższe ryzyko rozwoju AML/MDS u pacjentów otrzymujących wysokie dawki epirubicyny (>720 mg/m²) oraz wysokie dawki cyklofosfamidu (>6300 mg/m²).^{6300 mg/m², Skumulowana dawka chlorowodorku epirubicyny > 720 mg/m² N = 261, 4,37 (1,69–7,05), 4,97 (2,06–7,87), 4,97 (2,06–7,87)”>37}

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.