Specjalne ostrzeżenia – Farmorubicin PFS

Specjalne ostrzeżenia
Farmorubicin PFS

Farmorubicin PFS (chlorowodorek epirubicyny) jest lekiem cytotoksycznym wymagającym podawania pod ścisłym nadzorem doświadczonych lekarzy. Przed rozpoczęciem terapii należy upewnić się o ustąpieniu ostrych objawów toksycznych poprzednich terapii, takich jak zapalenie błony śluzowej, neutropenia czy trombocytopenia. Dawkowanie ≥ 90 mg/m² co 3-4 tygodnie wiąże się z nasileniem mielosupresji, zwłaszcza neutropenii i zapalenia błon śluzowych. Kluczowym ryzykiem terapii epirubicyną jest kardiotoksyczność, manifestująca się zarówno wczesnymi (tachykardia zatokowa, zmiany w EKG, arytmie) jak i późnymi objawami (zmniejszenie LVEF, zastoinowa niewydolność serca). Ryzyko CHF wzrasta znacząco przy dawce skumulowanej > 900 mg/m². Zalecana jest wyjściowa i regularna ocena czynności serca (EKG, MUGA, ECHO) oraz monitorowanie hematologiczne, ze szczególnym uwzględnieniem leukopenii i neutropenii, które osiągają maksimum między 10. a 14. dniem po podaniu leku. Wtórna białaczka może wystąpić po intensywnym leczeniu antracyklinami, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami uszkadzającymi DNA lub radioterapią.

Pobierz ChPL PDF Farmorubicin PFS – Roztwór do wstrzykiwań i infuzji – 2 mg/ml (10 mg/5 ml, 50 mg/25 ml, 200 mg/100 ml)

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania preparatu Farmorubicin PFS

Produkt leczniczy Farmorubicin PFS (chlorowodorek epirubicyny) powinien być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarzy posiadających doświadczenie w zakresie leczenia cytotoksycznego. Przed rozpoczęciem terapii tym lekiem należy upewnić się, że ustąpiły już ostre objawy toksyczne wcześniejszego leczenia cytotoksycznego, takie jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, neutropenia, trombocytopenia lub zakażenia uogólnione.¹

Dawkowanie a działania niepożądane

Stosowanie dużych dawek chlorowodorku epirubicyny (≥ 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie) powoduje działania niepożądane podobne do tych występujących przy dawkach standardowych (< 90 mg/m² pc. co 3-4 tygodnie), jednak nasilenie neutropenii i zapalenia błon śluzowych (w tym jamy ustnej) może być znacznie większe. Leczenie dużymi dawkami wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe powikłania, zwłaszcza ciężką mielosupresję.²

Kardiotoksyczność

Leczenie antracyklinami, w tym epirubicyną, wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, której objawy mogą być wczesne (ostre) lub późne.³

Działania wczesne obejmują głównie tachykardię zatokową i/lub nieprawidłowości w zapisie EKG (niespecyficzne zmiany odcinka ST-T). Obserwowano również tachyarytmię, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy, jak również bradykardię, blok przedsionkowo-komorowy oraz blok odnóg pęczka Hisa. Te działania zwykle nie mają większego znaczenia klinicznego i rzadko wymagają przerwania leczenia epirubicyną.⁴

Działania opóźnione zazwyczaj rozwijają się w późniejszej fazie leczenia epirubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po jego zakończeniu, choć opisywano powikłania występujące nawet kilka miesięcy lub lat po zakończeniu terapii. Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF) takimi jak: duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, powiększenie serca i wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy. Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca to najcięższa postać kardiomiopatii spowodowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.⁵

Ryzyko rozwoju zastoinowej niewydolności serca zwiększa się znacząco, gdy dawka skumulowana chlorowodorku epirubicyny przekracza 900 mg/m² pc. W przypadku konieczności przekroczenia tej dawki należy zachować szczególną ostrożność.⁶

Monitorowanie czynności serca

Przed rozpoczęciem terapii epirubicyną wskazana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA (angiografia bramkowa z zastosowaniem radionuklidu) lub ECHO (echokardiografia). Konieczne jest monitorowanie czynności serca przez cały okres leczenia, co pozwoli zmniejszyć ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności mięśnia sercowego. Regularna ocena frakcji wyrzutowej lewej komory powinna być prowadzona z użyciem tej samej metody przez cały okres obserwacji.⁷

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności należą:⁸

Choroby serca (w tym bezobjawowe klinicznie)
Wcześniejsza lub równoczesna radioterapia na okolice śródpiersia i/lub osierdzia
Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami
Jednoczesne stosowanie innych leków zaburzających czynność skurczową serca lub leków działających kardiotoksycznie (np. trastuzumab)
Podeszły wiek

Epirubicyna a trastuzumab

U pacjentów otrzymujących trastuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyna, obserwowano niewydolność serca (klasa II-IV wg klasyfikacji NYHA), od umiarkowanej do ciężkiej, która mogła prowadzić do zgonu.⁹

Trastuzumabu nie należy stosować w skojarzeniu z epirubicyną, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem czynności serca. U pacjentów wcześniej leczonych antracyklinami ryzyko kardiotoksyczności podczas leczenia trastuzumabem jest również obecne, chociaż mniejsze niż przy jednoczesnym stosowaniu obu leków.¹⁰

Ważną informacją jest fakt, że trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu nawet do 7 miesięcy po zakończeniu terapii. Z tego powodu, jeśli to możliwe, należy unikać leczenia opartego na antracyklinach w tym okresie. Jeżeli stosowanie antracyklin jest konieczne, należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta.¹¹

W przypadku rozwoju objawowej niewydolności serca w trakcie terapii trastuzumabem po wcześniejszym leczeniu epirubicyną, należy wdrożyć standardowe leczenie niewydolności serca.¹²

Należy pamiętać, że toksyczność epirubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów ma prawdopodobnie charakter addytywny.¹³

Toksyczność hematologiczna

Epirubicyna, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, może powodować supresję szpiku kostnego. Przed każdym cyklem leczenia i w jego trakcie należy określić profil hematologiczny, w tym wzór odsetkowy krwinek białych.¹⁴

Najczęstszym ograniczającym dawkę ostrym działaniem toksycznym epirubicyny jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia). Działania te są zwykle bardziej nasilone przy schematach z dużymi dawkami produktu. Leukopenia i neutropenia osiągają maksymalne nasilenie zazwyczaj między 10. a 14. dniem po podaniu leku, a następnie ustępują, z powrotem liczby leukocytów i neutrofilów do wartości prawidłowych około 21. dnia.¹⁵

Mogą również wystąpić trombocytopenia i niedokrwistość. Klinicznymi konsekwencjami ciężkiej supresji szpiku mogą być gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek, a w skrajnych przypadkach nawet zgon.¹⁶

Wtórna białaczka

U pacjentów leczonych antracyklinami, w tym epirubicyną, opisywano przypadki wtórnej białaczki. Może ona wystąpić z fazą preleukemiczną lub bez niej. Wtórna białaczka pojawia się częściej u pacjentów, którzy otrzymywali antracykliny:¹⁷

W skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA
W skojarzeniu z radioterapią
Po wcześniejszym intensywnym leczeniu lekami cytotoksycznymi
Gdy dawki antracyklin były zwiększane

W tego typu białaczkach okres utajenia może trwać od 1 do 3 lat.¹⁸

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Epirubicyna może wywoływać wymioty. Charakterystycznym działaniem niepożądanym jest zapalenie błon śluzowych (w tym jamy ustnej), które zwykle pojawia się wkrótce po podaniu leku. W ciężkich przypadkach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje po około trzech tygodniach leczenia.¹⁹

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyną i w jego trakcie należy monitorować stężenie bilirubiny całkowitej i AspAT w osoczu.²⁰

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny lub AspAT klirens leku może być zmniejszony, a ogólne działanie toksyczne bardziej nasilone. W takich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki. Stosowanie epirubicyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest przeciwwskazane.²¹

Czynność nerek

Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie jego trwania należy ocenić stężenie kreatyniny w osoczu. U pacjentów, u których stężenie kreatyniny przekracza 5 mg/dl, konieczne jest dostosowanie dawki.²²

Działanie w miejscu wstrzyknięcia

Wstrzyknięcie leku do małego naczynia lub powtarzanie wstrzyknięć do tej samej żyły może prowadzić do stwardnienia ścian żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania leku zmniejsza ryzyko zapalenia żył i/lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia.²³

Wynaczynienie

Wynaczynienie (wydostanie się chlorowodorku epirubicyny poza żyłę podczas wstrzykiwania) może spowodować silny ból, poważne uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę. W przypadku wystąpienia objawów wynaczynienia podczas dożylnego podawania epirubicyny należy natychmiast przerwać infuzję leku.²⁴

Działaniom niepożądanym związanym z wynaczynieniem antracyklin można zapobiec lub zmniejszyć ich nasilenie przez natychmiastowe wdrożenie specyficznego leczenia, np. zastosowanie deksrazoksanu. Ból można złagodzić poprzez ochłodzenie miejsca wkłucia oraz zastosowanie kwasu hialuronowego i DMSO. Pacjent powinien być ściśle obserwowany przez dłuższy czas, ponieważ martwica może wystąpić nawet po kilku tygodniach od wynaczynienia. W przypadku wystąpienia powikłań należy skonsultować się z chirurgiem plastycznym w celu ewentualnego wycięcia martwiczych tkanek.²⁵

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Podczas stosowania chlorowodorku epirubicyny, podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, obserwowano zakrzepowe zapalenie żył z powikłaniami zatorowymi, w tym zatorowość płucną, która w niektórych przypadkach może prowadzić do zgonu.²⁶

Zespół lizy guza

Epirubicyna może powodować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych pod wpływem leku (zespół lizy guza). Po leczeniu wstępnym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi. Aby ograniczyć potencjalne powikłania zespołu lizy guza, należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta, alkalizację moczu oraz profilaktykę hiperurykemii przez podawanie allopurinolu.²⁷

Działanie immunosupresyjne i szczepienia

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z obniżoną odpornością spowodowaną stosowaniem chemioterapii, w tym epirubicyny, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych zakażeń. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami u pacjentów otrzymujących epirubicynę. Dopuszczalne jest podawanie szczepionek zawierających martwe lub inaktywowane drobnoustroje, jednak odpowiedź immunologiczna na takie szczepionki może być osłabiona.²⁸

Układ rozrodczy

Epirubicyna może wykazywać działania genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety leczeni epirubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjentom planującym posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia należy zalecić konsultację w poradni genetycznej.²⁹

Podanie dopęcherzowe

Dopęcherzowe podanie chlorowodorku epirubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego, takie jak: dyzuria, wielomocz, nykturia, oddawanie moczu kroplami, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego, a także skurcz pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają sytuacje, gdy występują problemy związane z cewnikowaniem, na przykład zwężenie cewki moczowej spowodowane obecnością dużych guzów pęcherza.³⁰

Informacje o zawartości sodu

Produkt leczniczy Farmorubicin PFS zawiera sód, co należy uwzględnić przy jego stosowaniu u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu:³¹

Opakowanie	Zawartość sodu	% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu (2 g)
Farmorubicin PFS, 10 mg/5 ml (fiolka 5 ml)	17,7 mg	0,9%
Farmorubicin PFS, 50 mg/25 ml (fiolka 25 ml)	88,5 mg	4,4%
Farmorubicin PFS, 200 mg/100 ml (fiolka 100 ml)	354 mg	17,7%

Należy pamiętać, że produkt ten może być dodatkowo przygotowywany do podania z roztworami zawierającymi sód, co należy uwzględnić przy obliczaniu całkowitej ilości sodu podawanej pacjentowi.³²

Szczególne powikłania kardiologiczne u ciężarnych

Zgłaszano sporadyczne przypadki zdarzeń kardiotoksycznych, w tym zgon płodu, po ekspozycji in utero na epirubicynę, co wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.³³

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.