Właściwości farmakokinetyczne leku Etoricoxib Teva (etorykoksyb)

Etorykoksyb wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które mają istotne znaczenie dla jego skuteczności klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego związku z organizmu wraz z informacjami o farmakokinetyce w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna leku podanego doustnie wynosi około 100%, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie substancji czynnej z przewodu pokarmowego.²

W stanie stacjonarnym, po podawaniu leku w dawce 120 mg jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cmax = 3,6 µg/ml) osiągane jest stosunkowo szybko, po około 1 godzinie (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą stężenie-czas (AUC0-24h) wynosi 37,8 µg∙h/ml.³

Istotną właściwością etorykoksybu jest jego farmakokinetyka liniowa w całym zakresie dawek klinicznych, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu wraz ze zwiększaniem dawki.⁴

Spożywanie posiłków podczas przyjmowania etorykoksybu ma pewien wpływ na jego wchłanianie. Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem bogatotłuszczowym nie wpływa na całkowite wchłanianie leku, ale modyfikuje jego przebieg poprzez:

• zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o 36%⁵
• wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) o 2 godziny⁶

Warto podkreślić, że powyższe zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego, dlatego lek może być podawany niezależnie od posiłków, co potwierdzają protokoły badań klinicznych, w których etorykoksyb był stosowany bez względu na porę posiłku.⁷

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu etorykoksyb wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – około 92% leku wiąże się z białkami przy stężeniach w zakresie od 0,05 µg/ml do 5 µg/ml.⁸ Ten wysoki stopień wiązania wpływa na biodostępność leku i jego dystrybucję w organizmie.

Objętość dystrybucji (Vdss) etorykoksybu w stanie stacjonarnym u ludzi wynosi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek obwodowych poza łożyskiem naczyniowym.⁹

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb ma zdolność przenikania przez istotne bariery fizjologiczne:¹⁰

• przenika przez barierę łożyskową u szczurów i królików
• przenika przez barierę krew-mózg u szczurów

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% podanej dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co wskazuje na niemal całkowity metabolizm leku.¹¹

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu to powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej, katalizowane przez enzymy układu cytochromu P450. Badania wykazały, że w procesie tym uczestniczą następujące izoformy enzymów:¹²

• CYP3A4 – główny enzym uczestniczący w metabolizmie etorykoksybu in vivo
• CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 – również katalizują główny szlak metaboliczny, jednak ich ilościowy udział in vivo nie został dokładnie określony

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Najważniejszym z nich jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej.¹³

Istotną cechą metabolitów etorykoksybu jest ich niska aktywność farmakologiczna. Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Co ważne, żaden z tych metabolitów nie hamuje aktywności COX-1.¹⁴

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu podawanego dożylnie w dawce 25 mg zdrowym ochotnikom wykazały, że:¹⁵

• 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu
• 20% aktywności promieniotwórczej wykrywano w kale
• wydalanie następowało głównie w postaci metabolitów
• mniej niż 2% leku wykrywano w postaci niezmienionej

Eliminacja etorykoksybu zachodzi niemal wyłącznie poprzez przemiany metaboliczne, a następnie wydalanie przez nerki.¹⁶

W przypadku podawania leku jeden raz na dobę w dawce 120 mg, stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są po 7 dniach terapii. Wskaźnik kumulacji wynosi około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji wynoszącemu około 22 godzin.¹⁷

Klirens osoczowy etorykoksybu po podaniu dożylnym dawki 25 mg wynosi około 50 ml/min.¹⁸

Farmakokinetyka u różnych grup pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu mogą różnić się w zależności od wieku, płci oraz stanu czynności wątroby i nerek, co przedstawiono poniżej.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka etorykoksybu u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest porównywalna do farmakokinetyki u osób młodych, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w tej grupie wiekowej wyłącznie ze względu na wiek.²⁰

Płeć

Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu pomiędzy mężczyznami a kobietami, co oznacza, że płeć nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne leku.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Czynność wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę etorykoksybu:²²

• U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, średnie AUC było zwiększone o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi przyjmującymi tę samą dawkę.
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, średnie AUC było zbliżone do wartości obserwowanych u osób zdrowych otrzymujących 60 mg raz na dobę.
• Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.
• Brak danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek wykazuje, że:²³

• Farmakokinetyka u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie różni się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych
• Farmakokinetyka u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek również nie wykazuje istotnych różnic w porównaniu z osobami zdrowymi
• Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji etorykoksybu (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min)

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu nie była badana u dzieci poniżej 12 roku życia.<sup data-drug="Etoricoxib Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (24

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u młodzieży (n=16) w wieku od 12 do 17 lat wykazały, że:²⁵

• U osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, farmakokinetyka była zbliżona do obserwowanej u osób dorosłych otrzymujących 90 mg raz na dobę
• U osób o masie ciała większej niż 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, farmakokinetyka również była porównywalna do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących 90 mg raz na dobę

Należy podkreślić, że mimo przeprowadzonych badań farmakokinetycznych, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci nie zostały w pełni określone.²⁶