Wprowadzenie do danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne są istotnym elementem oceny bezpieczeństwa stosowania leku etorykoksyb przed wprowadzeniem go do badań klinicznych i dalszego stosowania u ludzi. Badania przedkliniczne obejmują szereg testów wykonywanych na modelach zwierzęcych oraz w systemach in vitro, mających na celu określenie potencjalnej toksyczności, działania genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Genotoksyczność i działanie rakotwórcze

W badaniach nieklinicznych przeprowadzonych dla etorykoksybu nie wykazano działania genotoksycznego. Jest to istotna informacja, gdyż brak genotoksyczności świadczy o niskim ryzyku uszkodzenia materiału genetycznego i potencjalnych mutacji.²

Działanie rakotwórcze u myszy

W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na modelu mysim nie zaobserwowano działania rakotwórczego etorykoksybu. Myszy otrzymujące substancję czynną nie wykazywały zwiększonej częstości występowania nowotworów w porównaniu z grupą kontrolną.³

Działanie rakotwórcze u szczurów

U szczurów otrzymujących etorykoksyb jeden raz na dobę, przez około 2 lata, w dawkach ponad 2 razy większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Jednak istotne jest, że obserwowane zmiany nowotworowe mają specyficzny dla szczurów mechanizm powstawania.⁴

Gruczolak wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów, która zachodzi w mechanizmie swoistym dla tego gatunku. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa dla ludzi, etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi. Wskazuje to, że mechanizm powstawania tych guzów u szczurów nie ma bezpośredniego odniesienia do oceny ryzyka u człowieka.⁵

Toksyczność przewodu pokarmowego i nerkowa

Toksyczność przewodu pokarmowego u szczurów

W badaniach przeprowadzonych na szczurach, toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy wykazywało zależność od dawki i czasu ekspozycji. W miarę zwiększania dawki i wydłużania okresu ekspozycji na lek, nasilały się objawy toksyczności przewodu pokarmowego.⁶

W 14-tygodniowym badaniu toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów, kiedy stężenie preparatu przekraczało stężenie terapeutyczne osiągane u ludzi.⁷

W dłuższych badaniach toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy stężeniach porównywalnych do osiąganych po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. Ta obserwacja sugeruje, że długotrwała ekspozycja na etorykoksyb może być związana z ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego.⁸

Toksyczność u psów

U psów, przy stężeniach etorykoksybu wyższych od stężeń terapeutycznych, stwierdzono zaburzenia czynności nerek i przewodu pokarmowego. Obserwacje te wskazują na potencjalne ryzyko nefrotoksyczności i gastrotoksyczności przy stosowaniu wysokich dawek leku.⁹

Toksyczność reprodukcyjna

Teratogenność

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego, gdy stosowany był w dawkach 15 mg/kg mc. na dobę. Ta dawka stanowi około 1,5 raza większą ekspozycję od dawki dobowej stosowanej u ludzi (90 mg) w oparciu o narażenie układowe.¹⁰

Wpływ na rozwijający się płód

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu serowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.¹¹

Dodatkowo zaobserwowano występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów, które jednak nie były związane z podawaniem etorykoksybu.¹²

Wpływ na przebieg ciąży

U szczurów i królików stwierdzono zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu na etorykoksyb większym lub równym 1,5-krotności narażenia u ludzi. Te obserwacje korespondują z klinicznymi przeciwwskazaniami do stosowania leku w okresie ciąży.¹³

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

Badania wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Jest to istotna informacja z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w okresie laktacji.¹⁴

Zaobserwowano również zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb. Sugeruje to, że ekspozycja na lek poprzez mleko matki może wpływać na rozwój potomstwa.¹⁵

Podsumowanie istotnych danych przedklinicznych