Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram LEK-AM

Zakres przeprowadzonych badań przedklinicznych dla escytalopramu jest szczególny, ponieważ nie wykonano pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych dla tej substancji. Wynika to z faktu, że badania toksykologiczno-kinetyczne oraz toksykologiczne przeprowadzone na szczurach dla escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil farmakologiczny i toksykologiczny. Z tego powodu wszystkie informacje przedkliniczne dotyczące cytalopramu można odnieść do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na modelach zwierzęcych

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazują toksyczne działanie na mięsień sercowy. Toksyczność ta objawia się m.in. zastoinową niewydolnością serca po kilku tygodniach podawania dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że kardiotoksyczność wydaje się mieć związek przede wszystkim z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu, a nie z całkowitą ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenie-czas).²

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, które nie wywoływały działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego u ludzi. Jednocześnie wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu jest prawdopodobnie związany z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi do niekorzystnych efektów hemodynamicznych, w szczególności do redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych oraz niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został w pełni poznany. Co istotne, doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem nie wskazują, aby obserwowane w badaniach przedklinicznych działanie kardiotoksyczne miało znaczenie kliniczne.⁴

Zmiany w zawartości fosfolipidów w tkankach

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano podczas ekspozycji na lek zbliżonej do tej występującej u ludzi podczas terapii. Zjawisko to, określane jako fosfolipidoza, było odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Warto zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów u zwierząt była obserwowana również w związku ze stosowaniem wielu innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono jednak, czy zjawisko to ma jakiekolwiek istotne znaczenie kliniczne dla człowieka.⁶

Toksyczny wpływ na rozwój embrionalny i płodowy

W badaniach toksycznego oddziaływania escytalopramu na rozwój zarodka i płodu u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te wystąpiły przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu. Warto podkreślić, że nie odnotowano zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten obserwowano przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu.⁸

Wpływ na płodność i reprodukcję

W odniesieniu do wpływu na płodność i reprodukcję, dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i wskaźników ciążowych, redukcję liczby implantacji oraz przyczynia się do powstawania nieprawidłowego nasienia. Efekty te obserwowano jednak po narażeniu na dawki znacznie przekraczające ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas terapii. Należy zaznaczyć, że dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane pochodzące z badań na zwierzętach.⁹

Ocena stosunku korzyści do ryzyka w świetle danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że escytalopram wykazuje profil bezpieczeństwa podobny do cytalopramu. Obserwowane działania toksyczne, takie jak kardiotoksyczność, fosfolipidoza czy wpływ na rozwój embrionalny i płodowy, występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycje terapeutyczne u ludzi lub były zjawiskami odwracalnymi po zakończeniu podawania leku. Doświadczenia kliniczne ze stosowaniem zarówno cytalopramu, jak i escytalopramu nie wskazują, aby wyniki uzyskane w badaniach przedklinicznych miały istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi w dawkach terapeutycznych.¹⁰