Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Escitalopram Bluefish 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące escytalopramu opierają się częściowo na badaniach samego escytalopramu, a częściowo na analogii do cytalopramu, ze względu na podobieństwo profili toksykologicznych obu substancji. Należy zauważyć, że w przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych, ponieważ wcześniejsze badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne na szczurach wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu, co pozwoliło na ekstrapolację danych dotyczących cytalopramu na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują działanie toksyczne na mięsień sercowy. Toksyczność ta objawiała się między innymi rozwojem zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Dane wskazują, że toksyczne działanie na serce koreluje silniej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną jako AUC (pole pod krzywą).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, które nie powodowały działań niepożądanych na serce, były 8-krotnie wyższe od stężeń obserwowanych w warunkach klinicznych u ludzi. Jednocześnie wartość AUC dla escytalopramu w badaniach na zwierzętach była tylko 3-4 razy większa od ekspozycji obserwowanej podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności prawdopodobnie związany jest z wpływem leku na aminy biogenne, co wtórnie do pierwotnego działania farmakologicznego prowadzi do efektów hemodynamicznych, w tym redukcji przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm kardiotoksyczności nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne zarówno z cytalopramem, jak i escytalopramem nie wykazały korelacji pomiędzy obserwacjami z badań przedklinicznych a działaniem klinicznym leku u ludzi.⁴

Efekty fosfolipidozowe

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w różnych tkankach organizmu. Kumulację fosfolipidów stwierdzono przede wszystkim w płucach, najądrzach i wątrobie. W przypadku najądrzy i wątroby zmiany te obserwowano przy ekspozycji na lek porównywalnej z ekspozycją u ludzi podczas terapii.⁵

Istotne jest, że efekt fosfolipidozy był odwracalny – zawartość fosfolipidów wracała do normy po zaprzestaniu podawania leku. Zjawisko kumulacji fosfolipidów, określane jako fosfolipidoza, obserwowano u zwierząt również podczas stosowania wielu innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Należy zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tego zjawiska u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Toksyczność rozwojowa i wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego oddziaływania escytalopramu na rozwój u szczurów wykazały działanie embriotoksyczne, które manifestowało się poprzez:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Efekty te obserwowano przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) przekraczającym ekspozycję występującą podczas stosowania klinicznego u ludzi. Co ważne, w badaniach nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

W badaniach obejmujących okres okołoporodowy i pourodzeniowy wykazano zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten występował przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) przewyższającej narażenie obserwowane podczas zastosowania klinicznego escytalopramu u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

W odniesieniu do cytalopramu, dane z badań na zwierzętach wykazały jego niekorzystny wpływ na parametry rozrodcze, w tym:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że efekty te występowały przy narażeniu znacznie przewyższającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi podczas terapii. W przypadku escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane z badań na zwierzętach dotyczące wpływu na płodność.⁹