Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04). Jest to lek o istotnym znaczeniu w terapii chorób sercowo-naczyniowych, wykazujący specyficzne działanie na poziomie receptorów mineralokortykosteroidowych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania eplerenonu polega na względnie swoistym wiązaniu z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów. Wykazuje on wyraźnie większe powinowactwo do tych receptorów w porównaniu z receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Poprzez to selektywne działanie eplerenon skutecznie zapobiega wiązaniu aldosteronu – kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który odgrywa fundamentalną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz w patofizjologii chorób układu sercowo-naczyniowego.²

Efekty farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że eplerenon wywołuje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz stężenia aldosteronu w surowicy. Efekt ten wynika z blokowania hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi klasyczny przykład zaburzenia regulacji w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i zwiększonego stężenia krążącego aldosteronu, nie obserwuje się osłabienia działania terapeutycznego eplerenonu.³

W badaniach oceniających różne dawki eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) zaobserwowano, że dodanie eplerenonu do standardowego schematu leczenia prowadziło do przewidywanego, zależnego od dawki zwiększenia stężenia aldosteronu. Podobne obserwacje poczyniono w ramach badania cząstkowego EPHESUS dotyczącego wpływu na serce i nerki, gdzie leczenie eplerenonem skutkowało istotnym statystycznie wzrostem stężenia aldosteronu. Wyniki te jednoznacznie potwierdzają efektywną blokadę receptorów mineralokortykosteroidowych w populacjach pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.⁴

W zakresie wpływu na parametry elektrofizjologiczne serca, dokładne badania farmakodynamiczne przeprowadzone u 147 zdrowych osób nie wykazały jednorodnego wpływu eplerenonu na częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, czy odstępu PR lub QT.⁵

Badania kliniczne efektywności eplerenonu

Badanie EPHESUS

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność eplerenonu było badanie EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Było to randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie, trwające 3 lata. Uczestniczyło w nim 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (MI), zaburzoną czynnością lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁶

Pacjenci otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia w okresie od 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od wystąpienia ostrego zawału serca. Dawka początkowa wynosiła 25 mg raz na dobę, a następnie była zwiększana w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem, że stężenie potasu w surowicy utrzymywało się poniżej 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od ostrego zawału serca uczestnicy otrzymywali eplerenon lub placebo jako terapię dodaną do standardowego leczenia, w dawce początkowej 25 mg raz na dobę. Dawkę zwiększano w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej wynoszącej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 7

• kwas acetylosalicylowy (92%)
• inhibitory ACE (90%)
• beta-adrenolityki (83%)
• azotany (72%)
• diuretyki pętlowe (66%)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60%)

W badaniu EPHESUS zdefiniowano dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki badania wykazały, że w grupie przyjmującej eplerenon zmarło 14,4% uczestników, w porównaniu do 16,7% w grupie placebo. Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% uczestników w grupie eplerenonu oraz u 30,0% pacjentów otrzymujących placebo.⁸

Analiza statystyczna wykazała, że terapia eplerenonem w porównaniu z placebo istotnie zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności 0,75-0,96; p = 0,008), głównie poprzez redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) zostało zredukowane o 13% w grupie otrzymującej eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności 0,79-0,95; p = 0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dla punktów końcowych śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%.⁹

Analiza podgrup wykazała, że skuteczność kliniczna została wyraźnie udokumentowana głównie u uczestników w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia eplerenonem u pacjentów powyżej 75. roku życia nie są jednoznacznie określone. Istotnym obserwowanym efektem klinicznym była poprawa lub stabilizacja wydolności serca według klasyfikacji NYHA u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do grupy placebo.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu EPHESUS

W kontekście bezpieczeństwa, w badaniu EPHESUS obserwowano następujące zaburzenia elektrolitowe:<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość występowania hiperkaliemii wyniosła 3,4% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 2,0% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Częstość występowania hipokaliemii wyniosła 0,5% w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu do 1,5% w grupie otrzymującej placebo (p 11

• Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l) wystąpiła u 3,4% pacjentów w grupie eplerenonu w porównaniu do 2,0% w grupie placebo (p < 0,001)
• Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l) wystąpiła u 0,5% pacjentów w grupie eplerenonu w porównaniu do 1,5% w grupie placebo (p < 0,001)

Badanie EMPHASIS-HF

Drugim kluczowym badaniem klinicznym był EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), oceniający wpływ eplerenonu jako terapii dodanej do standardowego leczenia u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca i łagodnymi objawami (klasa czynnościowa II wg NYHA).¹²

W badaniu uczestniczyli pacjenci w wieku co najmniej 55 lat, z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 30% lub ≤ 35% (w przypadku czasu trwania zespołu QRS > 130 msec), którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub wykazywali podwyższone stężenie biomarkerów niewydolności serca: mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) ≥ 250 pg/ml lub amino pro-BNP ≥ 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).^{130 msec i którzy byli hospitalizowani z przyczyn sercowo-naczyniowych przez 6 miesięcy przed przystąpieniem do badania, lub ich stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. Brain Natriuretic Peptide − BNP) wynosiło przynajmniej 250 pg/ml lub stężenie amino pro-BNP w osoczu wynosiło przynajmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet).”>13}

Protokół dawkowania eplerenonu w badaniu EMPHASIS-HF był następujący:<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowo stosowana dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, po czym po 4 tygodniach została zwiększona do 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło 14

• Dawka początkowa: 25 mg raz na dobę
• Po 4 tygodniach dawkę zwiększano do 50 mg raz na dobę, pod warunkiem utrzymania stężenia potasu w surowicy < 5,0 mmol/l
• U pacjentów z przewidywanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) 30-49 ml/min/1,73 m², początkowa dawka wynosiła 25 mg co drugą dobę, następnie zwiększana do 25 mg raz na dobę

W badaniu EMPHASIS-HF wzięło udział 2737 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo jako dodatek do standardowej terapii obejmującej:¹⁵

• Leki moczopędne (85%)
• Inhibitory ACE (78%)
• Antagoniści receptora angiotensyny II (19%)
• Beta-adrenolityki (87%)
• Leki przeciwzakrzepowe (88%)
• Leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63%)
• Glikozydy naparstnicy (27%)

Charakterystyka wyjściowa badanej populacji obejmowała średnią frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) na poziomie ~26% oraz średni czas trwania zespołu QRS wynoszący ~122 msec. Warto zaznaczyć, że większość uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6 miesięcy przed randomizacją, w tym około 50% z powodu niewydolności serca. Dodatkowo, około 20% pacjentów miało wszczepione kardiowertery-defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizującą (CRT).¹⁶

Wyniki badania EMPHASIS-HF

W badaniu EMPHASIS-HF zdefiniowano następujące punkty końcowe:<sup data-drug="Eplerenon Medreg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwotny punkt końcowy, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca wystąpiły u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p 17

• Pierwotny punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca
  • Grupa eplerenonu: 249 uczestników (18,3%)
  • Grupa placebo: 356 uczestników (25,9%)
  • Ryzyko względne (RR): 0,63, 95% CI: 0,54-0,74; p < 0,001

Efekt terapeutyczny eplerenonu na pierwotny punkt końcowy był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów.

Dodatkowo oceniano następujące wtórne punkty końcowe:¹⁸

1. Zgon z jakiejkolwiek przyczyny:
   • Grupa eplerenonu: 171 uczestników (12,5%)
   • Grupa placebo: 213 uczestników (15,5%)
   • Ryzyko względne: 0,76; 95% CI: 0,62-0,93; p = 0,008
2. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych:
   • Grupa eplerenonu: 147 uczestników (10,8%)
   • Grupa placebo: 185 uczestników (13,5%)
   • Ryzyko względne: 0,76; 95% CI: 0,61-0,94; p = 0,01

Bezpieczeństwo stosowania w badaniu EMPHASIS-HF

W trakcie badania EMPHASIS-HF monitorowano bezpieczeństwo terapii ze szczególnym uwzględnieniem zaburzeń elektrolitowych: ^{5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p < 0,001). Hipokaliemia, definiowana na podstawie stężenia potasu w surowicy < 4,0 mmol/l była statystycznie mniejsza w grupie otrzymującej eplerenon w porównaniu z placebo (38,9% dla eplerenonu w porównaniu z 48,4% dla placebo, p 19}

• Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,5 mmol/l):
  • Grupa eplerenonu: 158 uczestników (11,8%)
  • Grupa placebo: 96 uczestników (7,2%)
  • p < 0,001
• Hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 4,0 mmol/l):
  • Grupa eplerenonu: 38,9%
  • Grupa placebo: 48,4%
  • p < 0,0001

Warto zauważyć, że pomimo zwiększonego ryzyka hiperkaliemii w grupie eplerenonu, istotnie rzadziej obserwowano przypadki hipokaliemii w porównaniu z grupą placebo, co może mieć istotne znaczenie kliniczne, gdyż hipokaliemia jest czynnikiem ryzyka poważnych arytmii u pacjentów z niewydolnością serca.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. Dostępne są natomiast dane z dwóch badań w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym:²⁰

1. Badanie skuteczności – 10-tygodniowe badanie z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (wiek 4-16 lat, n = 304):
   • Stosowano eplerenon w dawkach od 25 mg do 100 mg raz na dobę
   • Narażenie organizmu było porównywalne do obserwowanego u dorosłych
   • Nie wykazano skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi
2. Badanie bezpieczeństwa – roczne badanie z udziałem 149 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat:
   • Profil bezpieczeństwa był podobny jak u osób dorosłych

Ze względu na brak potwierdzenia skuteczności w badaniach z udziałem starszych dzieci i młodzieży, nie prowadzono dalszych badań oceniających stosowanie eplerenonu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat.²¹

Należy również podkreślić, że nie prowadzono badań (w tym długoterminowych) oceniających wpływ eplerenonu na układ hormonalny u dzieci i młodzieży.²²