Właściwości farmakodynamiczne
Epitoram 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne topiramatu

Topiramat, substancja czynna leku Epitoram, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe) i jest oznaczony kodem ATC: N03AX11. Pod względem struktury chemicznej można go sklasyfikować jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Dokładny mechanizm działania topiramatu, zarówno w kontekście jego właściwości przeciwpadaczkowych, jak i w profilaktyce migreny, nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne i biochemiczne w hodowli neuronów pozwoliły zidentyfikować trzy główne właściwości, które mogą warunkować jego działanie terapeutyczne.¹

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Mechanizm działania topiramatu opiera się na trzech głównych efektach farmakodynamicznych:

1. Blokowanie zależnych od napięcia kanałów sodowych – topiramat blokuje potencjały czynnościowe wielokrotnie wywoływane przez podtrzymywaną depolaryzację neuronów w sposób czasowo zależny.²
2. Modulacja receptorów GABA_A – topiramat zwiększa częstość, z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABA_A oraz zwiększa zdolność GABA do indukcji przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co wskazuje na nasilenie hamującego działania tego neuroprzekaźnika. Co istotne, działanie to nie jest blokowane przez flumazenil (antagonistę benzodiazepin), a topiramat nie wydłuża czasu otwarcia kanałów, co odróżnia go od barbituranów. Profil przeciwpadaczkowy topiramatu różni się znacznie od działania benzodiazepin, co sugeruje, że może on modulować czynność niewrażliwego na benzodiazepiny podtypu receptora GABA_A.³
3. Antagonizm wobec receptorów glutaminianergicznych – topiramat antagonizuje działanie kwasu kainowego w zakresie pobudzania działania kwasu glutaminowego w obrębie receptora kwas kainowy/kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizoksazolo-4-propionowy (AMPA), bez wyraźnego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Działanie to jest zależne od stężenia w zakresie od 1 μM do 200 μM, przy czym minimalną aktywność obserwuje się przy stężeniach od 1 μM do 10 μM.⁴

Dodatkowo topiramat wykazuje działanie jako inhibitor niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej, jednak jest to efekt znacznie słabszy w porównaniu z acetazolamidem, znanym inhibitorem anhydrazy węglanowej. Ten efekt farmakologiczny prawdopodobnie nie stanowi głównego składnika aktywności przeciwpadaczkowej topiramatu.⁵

Skuteczność w modelach zwierzęcych

W badaniach na zwierzętach topiramat wykazywał wyraźne działanie przeciwdrgawkowe w różnorodnych modelach doświadczalnych:

• Skutecznie hamował drgawki wywołane maksymalnym wstrząsem elektrycznym u szczurów i myszy
• Wykazywał efektywność w modelach padaczki u gryzoni, w tym:
  • W przypadku spontanicznej padaczki u szczurów z napadami tonicznymi
  • W napadach podobnych do napadów absence
  • W drgawkach tonicznych i klonicznych wywołanych pobudzeniem ciała migdałowatego
  • W drgawkach wywołanych ogólnym niedotlenieniem

Warto zauważyć, że topiramat wykazuje tylko nieznaczne działanie hamujące wobec drgawek klonicznych wywoływanych przez pentetrazol, który jest antagonistą receptora GABA_A.⁶

Interakcje farmakodynamiczne

Istotne dla praktyki klinicznej są wyniki badań na myszach, które wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramatu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi może prowadzić do korzystnych interakcji farmakodynamicznych:

• Działanie synergistyczne – obserwowane przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu z karbamazepiną lub fenobarbitalem
• Działanie addycyjne – wykazane w skojarzeniu topiramatu z fenytoiną

W kontrolowanych badaniach klinicznych z wykorzystaniem terapii skojarzonej nie stwierdzono korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a jego działaniem klinicznym. Ważna obserwacja kliniczna wskazuje, że u ludzi nie rozwija się tolerancja na działanie topiramatu.⁷

Badania kliniczne u pacjentów pediatrycznych

Napady nieświadomości

W kontekście skuteczności topiramatu w leczeniu napadów nieświadomości u dzieci przeprowadzono dwa małe, jednoramienne badania kliniczne (CAPSS-326 i TOPAMAT-ABS-001) w populacji pediatrycznej w wieku 4-11 lat:

• Pierwsza grupa obejmowała 5 dzieci
• Druga grupa składała się z 12 dzieci

Oba badania zostały zakończone przedwcześnie z powodu braku odpowiedzi terapeutycznej. Stosowane dawki wynosiły maksymalnie około 12 mg/kg w badaniu TOPAMAT-ABS-001 oraz nie więcej niż 9 mg/kg masy ciała na dobę lub 400 mg na dobę w badaniu CAPSS-326. Należy podkreślić, że badania te nie dostarczyły wystarczających dowodów naukowych, aby sformułować jednoznaczne wnioski dotyczące skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania topiramatu u dzieci i młodzieży w tym wskazaniu.⁸

Monoterapia u pacjentów pediatrycznych z nową padaczką

Przeprowadzono również roczne, otwarte badanie kliniczne oceniające wpływ topiramatu w porównaniu z lewetyracetamem na wzrost, rozwój i mineralizację kości u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 15 lat z niedawnym lub nowym wystąpieniem padaczki. Badanie objęło 63 pacjentów, z czego 28 otrzymywało topiramat. Wyniki tego badania wykazały:

• Stały wzrost obserwowano w obu grupach leczonych
• W grupie topiramatu stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie średniej rocznej zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu
• W grupie topiramatu zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości wyjściowych, w porównaniu z grupą lewetyracetamu
• Podobną tendencję obserwowano również w przypadku wzrostu i szybkości wzrostu, jednak różnice te nie były statystycznie istotne

Należy podkreślić, że stwierdzone zmiany związane ze wzrostem nie były istotne klinicznie i nie ograniczały możliwości leczenia.⁹