Właściwości farmakokinetyczne
Epitoram 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne topiramatu

Topiramat, substancja czynna leku Epitoram, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, obejmującym długi okres półtrwania, liniową farmakokinetykę, wydalanie głównie przez nerki, brak znaczącego wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie aktywnych metabolitów. Preparat dostępny w postaci tabletek powlekanych (25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg) jest biorównoważny z formą kapsułek twardych, co zapewnia porównywalną biodostępność substancji czynnej.¹

Topiramat nie wymaga rutynowego monitorowania stężenia w osoczu, można go stosować niezależnie od posiłków, a w badaniach klinicznych nie zaobserwowano zależności między stężeniem leku w osoczu a jego skutecznością terapeutyczną czy częstością występowania działań niepożądanych.²

Wchłanianie

Topiramat wykazuje szybkie i efektywne wchłanianie po podaniu doustnym. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg u zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 1,5 µg/ml w ciągu 2-3 godzin (Tmax). Biodostępność topiramatu jest wysoka – badania radioaktywności moczu wykazały, że po doustnym podaniu 100 mg topiramatu znakowanego izotopem ¹⁴C średni stopień wchłaniania wynosi co najmniej 81%. Istotne jest, że pokarm nie wywiera znaczącego wpływu na biodostępność leku.³

Dystrybucja

Wiązanie topiramatu z białkami osocza jest stosunkowo niskie i wynosi 13-17%. Zidentyfikowano słabe miejsca wiązania leku na/w erytrocytach, które ulegają wysyceniu przy stężeniach w osoczu przekraczających 4 µg/ml. Objętość dystrybucji topiramatu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki – średnia względna objętość dystrybucji waha się od 0,8 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 100-1200 mg.⁴

Objętość dystrybucji wykazuje zależność od płci – u kobiet jest ona około 50% mniejsza niż u mężczyzn. Różnica ta jest związana z większą procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet, nie ma jednak następstw klinicznych wymagających modyfikacji dawkowania.⁵

Biotransformacja

Metabolizm topiramatu u zdrowych ochotników nie jest intensywny – około 20% leku podlega przemianom metabolicznym. Istotny jest fakt, że u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe o działaniu indukującym enzymy metabolizujące, stopień metabolizmu topiramatu może wzrosnąć do 50%.⁶

Zidentyfikowano 6 metabolitów topiramatu powstających w wyniku hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Każdy z tych metabolitów występuje w ilości mniejszej niż 3% całkowitej radioaktywności wydzielanej po podaniu znakowanego izotopowo topiramatu. Dwa metabolity o strukturze zbliżonej do związku macierzystego wykazują słabe działanie przeciwpadaczkowe lub są pozbawione takiego działania.⁷

Eliminacja

Topiramat oraz jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Co najmniej 81% podanej dawki jest eliminowane z moczem, przy czym około 66% dawki znakowanej izotopem ¹⁴C jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 4 dni. Klirens nerkowy topiramatu po zastosowaniu dawek 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę wynosi odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min.⁸

Istnieją dowody na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych, co potwierdzono w badaniach na szczurach, u których jednoczesne stosowanie probenecydu zwiększało nerkowy klirens topiramatu. Klirens osoczowy u ludzi wynosi około 20-30 ml/min.⁹

Liniowość/nieliniowość

Topiramat charakteryzuje się niewielkimi różnicami międzyosobniczymi w stężeniach osoczowych, co zapewnia dobrą przewidywalność parametrów farmakokinetycznych. Farmakokinetyka topiramatu ma charakter liniowy – klirens nerkowy pozostaje stały przy zwiększaniu dawki, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) zwiększa się wprost proporcjonalnie do dawki.¹⁰

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 4-8 dniach stosowania leku. Po wielokrotnym podawaniu doustnym topiramatu w dawce 100 mg dwa razy na dobę średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 6,76 µg/ml, a średni osoczowy okres półtrwania po wielokrotnym podawaniu dawek 50-100 mg dwa razy na dobę wynosi około 21 godzin.¹¹

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Jednoczesne stosowanie topiramatu w dawkach 100-400 mg dwa razy na dobę z lekami przeciwpadaczkowymi o właściwościach indukujących enzymy wątrobowe, takimi jak fenytoina lub karbamazepina, prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia topiramatu w osoczu.¹²

Właściwości farmakokinetyczne topiramatu w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. Konsekwencją tego jest zwiększenie stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym przy stosowaniu tych samych dawek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dodatkowo, u tych pacjentów stan stacjonarny jest osiągany po dłuższym czasie.¹³

Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki początkowej i podtrzymującej o połowę w porównaniu do standardowego dawkowania.¹⁴

Topiramat jest skutecznie usuwany z organizmu podczas hemodializy. Przedłużony okres dializy może prowadzić do obniżenia stężenia leku poniżej wartości koniecznych do utrzymania efektu przeciwdrgawkowego, dlatego może być wymagane podanie dodatkowej dawki topiramatu. Przy korygowaniu dawkowania u pacjentów hemodializowanych należy uwzględnić czas trwania dializy, wskaźnik klirensu zastosowanego systemu dializacyjnego oraz efektywny klirens nerkowy topiramatu u danego pacjenta.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy topiramatu jest zmniejszony średnio o 26%. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością wątroby topiramat należy stosować ze szczególną ostrożnością.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek klirens osoczowy topiramatu nie ulega zmianie, co nie wymaga modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci w wieku do 12 lat, podobnie jak u dorosłych leczonych topiramatem w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ma charakter liniowy. Klirens leku jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do dawki.¹⁸

Istotne różnice w farmakokinetyce topiramatu między dziećmi a dorosłymi obejmują:

• Większy klirens u dzieci w porównaniu do osób dorosłych
• Krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji
• Niższe stężenia w osoczu przy tej samej dawce w mg/kg masy ciała

¹⁹

Należy również zaznaczyć, że podobnie jak u dorosłych, indukujące enzymy wątrobowe leki przeciwpadaczkowe stosowane jednocześnie z topiramatem powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym.²⁰