Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Epigapent 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Epigapent

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania gabapentyny (substancji czynnej leku Epigapent) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Dane te obejmują ocenę działania rakotwórczego, mutagennego, wpływu na płodność oraz potencjału teratogennego, co ma kluczowe znaczenie dla właściwej oceny profilu bezpieczeństwa leku.¹

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono dwuletnie badanie, w którym oceniano potencjalne działanie rakotwórcze gabapentyny podawanej z pokarmem myszom i szczurom. Myszom podawano dawki 200, 600 i 2000 mg/kg masy ciała na dobę, natomiast szczurom dawki 250, 1000 i 2000 mg/kg masy ciała na dobę. Jedynym statystycznie istotnym wynikiem był wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki, który obserwowano wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę gabapentyny (2000 mg/kg/dobę). Należy podkreślić, że maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych szczurów przekraczało 10-krotnie stężenia osiągane u ludzi otrzymujących 3600 mg gabapentyny na dobę.²

Zidentyfikowane nowotwory z komórek zrazikowych trzustki charakteryzowały się niskim stopniem złośliwości, nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów ani nie naciekały okolicznych tkanek. Były one podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt kontrolnych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Gabapentyna nie wykazywała działania genotoksycznego w szeregu standardowych badań. W badaniach in vitro prowadzonych na komórkach bakterii i ssaków nie stwierdzono działania mutagennego. Ponadto, gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Nie obserwowano również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika. Te wyniki sugerują brak potencjału genotoksycznego gabapentyny.⁴

Wpływ na płodność

W badaniach prowadzonych na szczurach nie zaobserwowano działania niepożądanego gabapentyny na płodność ani rozrodczość, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek do 2000 mg/kg masy ciała. Ta dawka jest około 5 razy wyższa niż maksymalna dawka stosowana u człowieka, wyrażona w mg/m² powierzchni ciała.⁵

Działanie teratogenne

Gabapentyna w badaniach na zwierzętach nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną. Badania przeprowadzono na potomstwie myszy, szczurów i królików, którym podawano gabapentynę w dawkach odpowiednio do 50, 30 i 25 razy wyższych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (co odpowiada czterem, pięciu lub ośmiu razy większej dawce dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m²).⁶

Jednakże zaobserwowano, że u gryzoni gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów, kończyn przednich i kończyn tylnych, co wskazywało na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły po podaniu ciężarnym samicom myszy doustnych dawek wynoszących 1000 lub 3000 mg/kg/dobę w okresie organogenezy oraz u samic szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg masy ciała przed i w trakcie kopulacji oraz przez cały okres ciąży. Dawki te są około 1 do 5 razy wyższe niż dawka u człowieka wynosząca 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m².⁷

Warto odnotować, że nie stwierdzono działania teratogennego u ciężarnych samic myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg/dobę, co stanowi około połowy dawki dobowej u człowieka wyrażonej w mg/m².⁸

Wyniki badań rozrodczych i prenatalnych

W badaniach oceniających wpływ na płodność i ogólną rozrodczość szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza po zastosowaniu gabapentyny w dawkach:

• 2000 mg/kg/dobę w badaniu płodności i rozrodczości
• 1500 mg/kg/dobę w badaniu teratologicznym
• 500, 1000 i 2000 mg/kg/dobę w badaniu prenatalnym i postnatalnym

Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest w pełni wyjaśnione, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem. Dawki te są także około 1 do 5 razy wyższe niż dawka u człowieka wynosząca 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁹

Dodatkowo, w badaniu teratologicznym przeprowadzonym na królikach, którym podawano gabapentynę w dawkach 60, 300 i 1500 mg/kg/dobę w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Dawki te są około 0,3 do 8 razy wyższe niż dawki dobowe u człowieka wynoszące 3600 mg, w przeliczeniu na mg/m². Marginesy bezpieczeństwa wynikające z tych badań są niewystarczające, aby całkowicie wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹⁰

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych dla gabapentyny