Właściwości farmakodynamiczne
Enplerasa 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon, substancja czynna produktu leczniczego Enplerasa, jest sklasyfikowany jako antagonista aldosteronu należący do grupy farmakoterapeutycznej leków moczopędnych (kod ATC: C03DA04). Jego działanie farmakodynamiczne charakteryzuje się specyficznym profilem wpływu na organizm i udokumentowaną skutecznością kliniczną w różnych stanach chorobowych, szczególnie w schorzeniach układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania eplerenonu polega na względnie swoistym wiązaniu z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów. Ta selektywność została potwierdzona w porównaniu do wiązania z innymi receptorami steroidowymi, takimi jak receptory dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Kluczowym aspektem działania eplerenonu jest zapobieganie wiązaniu aldosteronu, który stanowi istotny hormon w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Układ ten odgrywa fundamentalną rolę zarówno w regulacji ciśnienia tętniczego, jak i w patofizjologii różnych chorób sercowo-naczyniowych.²

Efekty farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że eplerenon wywołuje charakterystyczny wzorzec odpowiedzi fizjologicznej. Stwierdzono, że jego podawanie powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz stężenia aldosteronu w surowicy. Efekt ten wynika ze zmniejszenia hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co jest przejawem przerwania mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego. Warto podkreślić, że pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i podwyższonego stężenia krążącego aldosteronu, zjawiska te nie neutralizują terapeutycznego działania eplerenonu, co potwierdza skuteczność blokady receptorów mineralokortykosteroidowych.³

W przeprowadzonych badaniach dotyczących różnych dawek eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa II-IV według klasyfikacji NYHA), dodanie eplerenonu do standardowej terapii skutkowało przewidywalnym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia aldosteronu. Analogiczne obserwacje poczyniono w badaniu cząstkowym dotyczącym serca i nerek w ramach badania EPHESUS, gdzie zaobserwowano istotne statystycznie zwiększenie stężenia aldosteronu po zastosowaniu eplerenonu. Rezultaty te stanowią potwierdzenie efektywnej blokady receptorów mineralokortykosteroidowych w badanych populacjach pacjentów.⁴

W badaniach farmakokinetycznych obejmujących 147 zdrowych osób, w których oceniano zmiany elektrokardiograficzne, nie zaobserwowano jednoznacznego wpływu eplerenonu na parametry pracy serca, takie jak częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR czy QT.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badanie EPHESUS

Efektywność terapeutyczna eplerenonu oraz jego wpływ na przeżycie pacjentów z niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego zostały kompleksowo ocenione w trzyletnim, kontrolowanym placebo badaniu EPHESUS (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 6632 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego (MI), którzy wykazywali zaburzoną czynność lewej komory, przejawiającą się obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤40%, oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁶

Pacjenci zostali włączeni do terapii w okresie od 3 do 14 dni (mediana: 7 dni) od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego. Otrzymywali oni standardowe leczenie uzupełnione o eplerenon lub placebo. Początkowa dawka eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę i była zwiększana po 4 tygodniach do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy nie przekraczało 5,0 mmol/l. Podczas badania pacjenci otrzymywali kompleksową terapię standardową, obejmującą:⁷

• kwas acetylosalicylowy (92% pacjentów)
• inhibitory ACE (90% pacjentów)
• beta-adrenolityki (83% pacjentów)
• azotany (72% pacjentów)
• diuretyki pętlowe (66% pacjentów)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60% pacjentów)

Badanie EPHESUS opierało się na dwóch równorzędnych głównych punktach końcowych: umieralności z dowolnej przyczyny oraz złożonym punkcie końcowym obejmującym zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Analizy wykazały, że w grupie otrzymującej eplerenon zmarło 14,4% pacjentów, natomiast w grupie placebo odsetek ten wyniósł 16,7% (zgon z jakiejkolwiek przyczyny). Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów w grupie eplerenonu i u 30,0% pacjentów w grupie placebo.⁸

Uzyskane rezultaty jednoznacznie wskazują, że eplerenon w porównaniu z placebo zmniejszył ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% CI 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez redukcję umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo, eplerenon zmniejszył ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych o 13% (ryzyko względne 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p=0,002). Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca umieralności całkowitej oraz umieralności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%.⁹

Szczegółowa analiza danych wykazała, że skuteczność kliniczna eplerenonu była najbardziej wyraźna u pacjentów w wieku poniżej 75 lat. Korzyści terapeutyczne u pacjentów powyżej 75 roku życia nie zostały jednoznacznie określone. Istotne jest także, że wydolność serca oceniana według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u statystycznie istotnie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu z grupą placebo.¹⁰

W zakresie profilu bezpieczeństwa zaobserwowano, że hiperkaliemia wystąpiła u 3,4% pacjentów otrzymujących eplerenon i u 2,0% pacjentów otrzymujących placebo (p <0,001). Natomiast częstość hipokaliemii była niższa w grupie eplerenonu (0,5%) w porównaniu z grupą placebo (1,5%) (p <0,001).¹¹

Badanie EMPHASIS-HF

Kolejnym istotnym badaniem klinicznym oceniającym efektywność eplerenonu było badanie EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), które ukierunkowane było na zbadanie wpływu eplerenonu dodanego do standardowej terapii na wyniki kliniczne u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa II według NYHA).¹²

Do badania włączono pacjentów spełniających określone kryteria kliniczne:¹³

• wiek co najmniej 55 lat
• frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤30% lub LVEF ≤35% z czasem trwania zespołu QRS >130 msec
• hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub podwyższone biomarkery sercowe:
  • stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) wynoszące co najmniej 250 pg/ml, lub
  • stężenie N-końcowego odcinka pro-BNP w osoczu wynoszące co najmniej 500 pg/ml u mężczyzn (750 pg/ml u kobiet)

Protokół leczenia przewidywał podawanie eplerenonu w dawce początkowej 25 mg raz na dobę, która była zwiększana po 4 tygodniach do 50 mg raz na dobę, pod warunkiem że stężenie potasu w surowicy wynosiło <5,0 mmol/l. U pacjentów z obniżoną funkcją nerek (szacowany GFR 30-49 ml/min/1,73 m²) stosowano alternatywny schemat dawkowania, rozpoczynając od dawki 25 mg co drugi dzień, z możliwością zwiększenia do 25 mg raz na dobę.¹⁴

W badaniu wzięło udział łącznie 2737 pacjentów, których losowo przydzielono (metodą podwójnie ślepej próby) do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo, jako dodatek do terapii podstawowej. Standardowe leczenie obejmowało szeroki zakres leków stosowanych w niewydolności serca:¹⁵

• leki moczopędne (85% pacjentów)
• inhibitory ACE (78% pacjentów)
• antagoniści receptora angiotensyny II (19% pacjentów)
• leki beta-adrenolityczne (87% pacjentów)
• leki przeciwzakrzepowe (88% pacjentów)
• leki zmniejszające stężenie lipidów (63% pacjentów)
• glikozydy naparstnicy (27% pacjentów)

Średnia wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w badanej populacji wynosiła około 26%, a średni czas trwania zespołu QRS wynosił około 122 msec. Większość uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy poprzedzających randomizację, przy czym około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione kardiowertery-defibrylatory lub zostało poddanych terapii resynchronizacyjnej.¹⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania EMPHASIS-HF, definiowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 356 pacjentów (25,9%) w grupie placebo (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p <0,001). Analiza wykazała, że wpływ eplerenonu na wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego był spójny we wszystkich określonych wcześniej podgrupach pacjentów.¹⁷

W zakresie wtórnych punktów końcowych zaobserwowano, że zgon z dowolnej przyczyny wystąpił u 171 pacjentów (12,5%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 213 pacjentów (15,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p=0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) pacjentów w grupie eplerenonu i u 185 pacjentów (13,5%) w grupie placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01).¹⁸

W trakcie badania EMPHASIS-HF monitorowano także parametry bezpieczeństwa, ze szczególnym uwzględnieniem gospodarki elektrolitowej. Hiperkaliemię (stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) stwierdzono u 158 pacjentów (11,8%) w grupie otrzymującej eplerenon i u 96 pacjentów (7,2%) w grupie placebo (p <0,001). Hipokaliemia (definiowana jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l) występowała istotnie rzadziej w grupie eplerenonu (38,9%) w porównaniu z grupą placebo (48,4%) (p<0,0001).¹⁹

Badania u dzieci i młodzieży

Eplerenon nie był przedmiotem badań w populacji pediatrycznej z niewydolnością serca. Dostępne są natomiast dane z badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym.²⁰

W 10-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 4 do 16 lat, n=304) podawanie eplerenonu w dawkach od 25 mg do 100 mg na dobę, zapewniających ekspozycję porównywalną do uzyskanej u dorosłych, nie przyniosło oczekiwanego efektu terapeutycznego w postaci skutecznego obniżenia ciśnienia krwi. Co istotne, profil bezpieczeństwa zarówno w tym badaniu, jak i w trwającym 1 rok badaniu bezpieczeństwa obejmującym 149 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 5 do 17 lat) był zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych.²¹

Nie przeprowadzono badań dotyczących zastosowania eplerenonu u dzieci poniżej 4 roku życia z nadciśnieniem tętniczym, ponieważ wcześniejsze badania u starszych dzieci i młodzieży wykazały brak skuteczności terapeutycznej. Ponadto, nie przeprowadzono badań oceniających długotrwały wpływ eplerenonu na status hormonalny w populacji pediatrycznej.²²