Właściwości farmakokinetyczne eplerenonu

Wchłanianie

Eplerenon charakteryzuje się dobrą biodostępnością po podaniu doustnym, osiągającą wartość 69% po przyjęciu tabletki o mocy 100 mg. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, w czasie około 1,5-2 godzin po podaniu. Farmakokinetyka eplerenonu wykazuje liniowość dawki w zakresie od 10 mg do 100 mg, gdzie zarówno Cmax, jak i pole pod krzywą (AUC) zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Przy dawkach przekraczających 100 mg obserwuje się mniej niż proporcjonalny wzrost tych parametrów. Stan stacjonarny stężenia leku ustala się stosunkowo szybko, już po 2 dniach regularnego podawania. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, spożywanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania eplerenonu.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu eplerenon wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu – około 50% leku występuje w postaci związanej, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Szacowana pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 42-90 litrów, co świadczy o dobrej penetracji leku do tkanek. Warto zaznaczyć, że eplerenon nie wykazuje wybiórczego wiązania z erytrocytami, co może mieć znaczenie dla jego dystrybucji w organizmie.²

Metabolizm

Metabolizm eplerenonu zachodzi głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 układu cytochromu P450. Istotne z punktu widzenia skuteczności i bezpieczeństwa farmakoterapii jest to, że w osoczu ludzkim nie zidentyfikowano żadnych aktywnych metabolitów eplerenonu, co zmniejsza ryzyko występowania dodatkowych, nieprzewidywalnych efektów farmakologicznych.³

Wydalanie

Eplerenon jest wydalany głównie w postaci metabolitów, z czego jedynie niewielka ilość (mniej niż 5% dawki) jest wykrywana w moczu i kale w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej eplerenonu znakowanego izotopem wykazano, że około 67% dawki wydala się z moczem, a około 32% z kałem. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 3-6 godzin, co wskazuje na stosunkowo szybkie usuwanie leku z organizmu. Pozorny klirens osoczowy eplerenonu osiąga wartość około 10 litrów na godzinę.⁴

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, płci i rasy

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne eplerenonu w dawce 100 mg podawanego raz na dobę pozwoliły określić wpływ czynników demograficznych na jego parametry farmakokinetyczne. Wykazano, że farmakokinetyka eplerenonu u mężczyzn i kobiet nie różni się w sposób istotny klinicznie. Natomiast istotne różnice zaobserwowano u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), u których wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 22% i 45% w porównaniu z osobami młodszymi (18-45 lat). Odmienny profil farmakokinetyczny stwierdzono również u osób rasy czarnej, u których wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym były mniejsze odpowiednio o 19% i 26% w porównaniu z pozostałymi grupami rasowymi.⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę eplerenonu u dzieci i młodzieży oceniono za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego na podstawie danych z dwóch badań obejmujących 51 pacjentów z nadciśnieniem w wieku od 4 do 16 lat. Analiza wykazała, że masa ciała pacjenta ma statystycznie istotny wpływ na objętość dystrybucji eplerenonu, natomiast nie wpływa znacząco na jego klirens. Zaobserwowano, że:

• U cięższych pacjentów pediatrycznych objętość dystrybucji i najwyższa ekspozycja na eplerenon są podobne do wartości obserwowanych u dorosłych o porównywalnej masie ciała
• U lżejszych pacjentów (o masie ciała około 45 kg) objętość dystrybucji jest o około 40% mniejsza niż u dorosłych, co skutkuje większą maksymalną ekspozycją na lek niż u dorosłych o przeciętnej masie ciała

W badaniach klinicznych stosowano następujący schemat dawkowania u dzieci i młodzieży:

1. Dawkę początkową 25 mg raz na dobę
2. Po 2 tygodniach zwiększano dawkę do 25 mg dwa razy na dobę
3. W przypadku wskazań klinicznych, dalsze zwiększenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę

Przy zastosowaniu tego schematu dawkowania, najwyższe obserwowane stężenia eplerenonu u dzieci i młodzieży nie były istotnie wyższe niż u dorosłych pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg raz na dobę.⁶

Niewydolność nerek

Ocena farmakokinetyki eplerenonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu oraz u pacjentów poddawanych hemodializie wykazała istotne zmiany w profilu farmakokinetycznym leku w tych populacjach pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odnotowano zwiększenie wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym odpowiednio o 38% i 24% w porównaniu z grupą kontrolną. Natomiast u pacjentów poddawanych hemodializie zaobserwowano zmniejszenie tych parametrów odpowiednio o 26% i 3%.

Co istotne, nie zaobserwowano zależności między klirensem osoczowym eplerenonu a klirensem kreatyniny. Dodatkowo, przeprowadzone badania wykazały, że eplerenonu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych tej procedurze.⁷

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) wykazały wpływ dysfunkcji wątroby na profil farmakokinetyczny eplerenonu. Po podaniu dawki 400 mg zaobserwowano zwiększenie wartości Cmax i AUC w stanie stacjonarnym odpowiednio o 3,6% i 42% w porównaniu z osobami zdrowymi. Biorąc pod uwagę istotne zmiany w farmakokinetyce leku u tych pacjentów, konieczne jest dostosowanie dawkowania.

Należy podkreślić, że ze względu na brak danych dotyczących farmakokinetyki eplerenonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, lek jest przeciwwskazany w tej grupie pacjentów.⁸

Niewydolność serca

Ocena farmakokinetyki eplerenonu w dawce 50 mg u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV według klasyfikacji NYHA) wykazała istotne zmiany w porównaniu z osobami zdrowymi dobranymi pod względem wieku, masy ciała i płci. U pacjentów z niewydolnością serca wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym były większe odpowiednio o 38% i 30%. Pomimo tych różnic, analiza populacyjna danych farmakokinetycznych uzyskanych w podzbiorze pacjentów z badania EPHESUS wskazała, że klirens eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca i u osób zdrowych w podeszłym wieku był na podobnym poziomie.⁹