Właściwości farmakokinetyczne leku Elvanse

Lek Elvanse (lisdeksamfetaminy dimezylan) wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę farmakokinetyczną tego produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Lisdeksamfetaminy dimezylan po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego zarówno u zdrowych dorosłych, jak i u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD. W procesie wchłaniania uczestniczy wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Istotnym aspektem farmakokinetyki leku jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) deksamfetaminy nie ulegają zmianie po podaniu z pokarmem, jednak spożycie posiłku o dużej zawartości tłuszczu powoduje wydłużenie Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o około 1 godzinę – z około 3,8 godziny na czczo do 4,7 godziny po posiłku.²

Istotnym aspektem jest także porównywalna biodostępność leku w różnych postaciach farmaceutycznych. Wartość AUC dla lisdeksamfetaminy dimezylanu podawanego w postaci doustnego roztworu jest podobna do wartości uzyskiwanej po podaniu w postaci nienaruszonych kapsułek, gdy lek przyjmowany jest po 8 godzinach niespożywania pokarmów.³

Dystrybucja

Parametry farmakokinetyczne lisdeksamfetaminy dimezylanu oraz deksamfetaminy zostały szczegółowo przebadane u dzieci z ADHD. U dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) dla lisdeksamfetaminy dimezylanu wynosi około 1 godziny, natomiast dla deksamfetaminy około 3,5 godziny. Badania te przeprowadzono po doustnym podaniu pojedynczej dawki 30 mg, 50 mg lub 70 mg leku rano, po 8-godzinnym okresie bez jedzenia.⁴

Badania potwierdziły liniową farmakokinetykę lisdeksamfetaminy dimezylanu u dzieci w wieku 6-12 lat po doustnym jednorazowym podaniu dawek w zakresie od 30 mg do 70 mg. Oznacza to, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji aktywnej w osoczu.⁵

Zaobserwowano różnice w farmakokinetyce leku związane z płcią. U dorosłych kobiet wartości AUC i Cmax deksamfetaminy były mniejsze odpowiednio o 22% i 12% w porównaniu z mężczyznami po 7-dniowym stosowaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawce 70 mg na dobę (po uwzględnieniu masy ciała i dawki). Natomiast u dzieci nie stwierdzono podobnych różnic – u dziewczynek wartości AUC i Cmax były takie same jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁶

Istotnym aspektem farmakokinetyki leku jest brak akumulacji deksamfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych. Nie zaobserwowano także akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 kolejnych dni.⁷

Metabolizm

Metabolizm lisdeksamfetaminy dimezylanu przebiega w specyficzny sposób. Lek ulega przekształceniu do D-amfetaminy i L-lizyny głównie w wyniku reakcji hydrolizy zachodzącej w erytrocytach. Erytrocyty wykazują dużą zdolność metaboliczną wobec lisdeksamfetaminy – badania in vitro potwierdziły znaczną hydrolizę także we krwi o niewielkim hematokrycie.⁸

Szczególną cechą metabolizmu lisdeksamfetaminy jest fakt, że nie podlega ona przemianie przez układ enzymatyczny cytochromu P-450. Natomiast amfetamina, będąca aktywnym metabolitem, jest dalej przekształcana w organizmie różnymi szlakami metabolicznymi:⁹

• do 4-hydroksyamfetaminy – przez utlenienie w pozycji 4 pierścienia benzenowego
• do alfa-hydroksyamfetaminy – przez utlenienie łańcucha karbonylowego alfa
• do norefedryny – przez utlenienie łańcucha karbonylowego beta

Zarówno norefedryna, jak i 4-hydroksyamfetamina wykazują aktywność biologiczną i ulegają dalszym przemianom, będąc utleniane do 4-hydroksynorefedryny. Alfa-hydroksyamfetamina przekształca się do fenyloacetonu w reakcji dezaminacji, który następnie ulega przemianom do kwasu benzoesowego, a finalnie tworzy pochodne skoniugowane z glukuronianem i glicyną (kwas hipurowy).¹⁰

Chociaż nie wszystkie enzymy uczestniczące w metabolizmie amfetaminy zostały w pełni zidentyfikowane, wiadomo, że tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem układu CYP2D6.¹¹

Eliminacja

Badania z użyciem lisdeksamfetaminy dimezylanu znakowanej radioizotopem dostarczyły szczegółowych informacji na temat eliminacji leku. U zdrowych ochotników, po doustnym podaniu dawki 70 mg, około 96% radioaktywności zostaje wydalone z moczem, a zaledwie 0,3% z kałem w ciągu 120 godzin od przyjęcia leku.¹²

Radioaktywność wykryta w moczu pochodzi głównie z trzech składników:¹³

• 42% – amfetamina
• 25% – kwas hipurowy
• 2% – niezmieniona lisdeksamfetamina

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu tylko w niewielkich ilościach i przez krótki okres, nieprzekraczający 8 godzin od podania leku. Okres półtrwania lisdeksamfetaminy dimezylanu w fazie eliminacji z osocza najczęściej nie przekracza jednej godziny, natomiast okres półtrwania deksamfetaminy jest znacznie dłuższy i wynosi 11 godzin.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek i płeć

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne w różnych grupach wiekowych po skorygowaniu względem masy ciała. Dotyczy to dzieci w wieku 6-12 lat, młodzieży w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD oraz zdrowych dorosłych ochotników.¹⁵

Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki w przeliczeniu na kilogram masy ciała jest podobna u mężczyzn i kobiet.¹⁶

Przeprowadzono również analizy farmakokinetyki u dzieci w młodszym wieku. Średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa u dzieci w wieku od 4 do 5 lat w porównaniu z populacją dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę).¹⁷

U osób starszych również zaobserwowano zmiany w farmakokinetyce leku. W badaniu z udziałem 47 osób w wieku 55 lat lub starszych klirens deksamfetaminy wynosił:¹⁸

• około 0,7 L/godz./kg mc. w grupie wiekowej 55-74 lat
• około 0,55 L/godz./kg mc. w grupie wiekowej ≥75 lat

Wartości te były nieznacznie niższe niż u młodszych pacjentów, u których klirens wynosił około 1 L/godz./kg mc. w grupie wiekowej 18-45 lat.¹⁹

Pochodzenie etniczne

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych. Dostępne dane nie wskazują jednak na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy.²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, obejmujące pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio: prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek. Wykazano, że klirens deksamfetaminy zmniejsza się wraz z pogarszaniem się funkcji nerek – od 0,7 L/godz./kg mc. u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 0,4 L/godz./kg mc. u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny <30 mL/min).<sup data-drug="Elvanse" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie badania farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio, prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 L/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 L/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny 21