Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Elestar HCT

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Elestar HCT obejmują wyniki badań na zwierzętach z zastosowaniem kombinacji trzech substancji czynnych: olmesartanu medoksomilu, amlodypiny oraz hydrochlorotiazydu, a także badania poszczególnych składników. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa przedklinicznego tego leku.¹

Badania toksyczności skojarzonej terapii trójskładnikowej

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów wykazano, że jednoczesne podawanie olmesartanu medoksomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu nie powodowało nasilenia wcześniej obserwowanych działań toksycznych poszczególnych substancji. Co istotne, nie zaobserwowano nowych efektów toksycznych ani zjawiska synergii toksyczności między zastosowanymi składnikami.²

Dla produktu Elestar HCT nie przeprowadzono dodatkowych badań dotyczących potencjalnego działania mutagennego, karcynogennego oraz toksycznego wpływu na rozród.³

Olmesartan medoksomil – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, olmesartan medoksomil wykazywał działania podobne do innych leków z grup antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Obserwowano następujące efekty:⁴

• Zmiany biochemiczne – zwiększenie stężenia mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi
• Zmiany narządowe – zmniejszenie masy serca
• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, hemoglobiny, wartość hematokrytu)
• Zmiany nerkowe – potwierdzone histologicznie uszkodzenia nerek w postaci zmian regeneracyjnych nabłonka nerek, pogrubienia błony podstawnej i rozszerzenia kanalików

Powyższe działania niepożądane wynikają z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu i występowały również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE. Warto podkreślić, że możliwe jest zmniejszenie tych działań poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.⁵

Genotoksyczność olmesartanu medoksomilu

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów AT1, zaobserwowano, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych in vitro. Jednakże nie odnotowano znaczącego działania w kilku badaniach in vivo z użyciem tej substancji. Całościowe dane z programu badającego genotoksyczność wskazują, że jest mało prawdopodobne, aby olmesartan wykazywał działanie genotoksyczne w warunkach klinicznych.⁶

Karcynogenność olmesartanu medoksomilu

W badaniach na szczurach i myszach transgenicznych nie stwierdzono działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu.⁷

Wpływ olmesartanu medoksomilu na rozród

W badaniach rozrodczości u szczurów nie stwierdzono wpływu olmesartanu medoksomilu na płodność, a także nie znaleziono dowodów na jego działanie teratogenne. Jednakże, podobnie jak w przypadku innych antagonistów angiotensyny II, narażenie na olmesartan medoksomil powodowało zmniejszenie przeżywalności potomstwa. Dodatkowo, narażenie matek w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji prowadziło do poszerzenia miedniczek nerkowych u potomstwa.⁸

W badaniach na królikach nie odnotowano oznak działania fetotoksycznego olmesartanu medoksomilu.⁹

Amlodypina – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania nad wpływem amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały:¹⁰

• opóźnienie daty porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Powyższe efekty obserwowano po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹¹

Wpływ amlodypiny na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem).¹²

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:¹³

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Karcynogenność i mutagenność amlodypiny

W badaniach karcynogenności prowadzonych przez dwa lata na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono cech działania rakotwórczego. Największa zastosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁵

Hydrochlorotiazyd – dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania z wykorzystaniem hydrochlorotiazydu potwierdziły działanie genotoksyczne i rakotwórcze tej substancji na niektóre modele doświadczalne.¹⁶ Szczegółowe dane wskazują, że hydrochlorotiazyd wykazywał potencjał genotoksyczny i karcynogenny w niektórych modelach eksperymentalnych, co należy uwzględnić przy całościowej ocenie bezpieczeństwa tego składnika produktu Elestar HCT.