Właściwości farmakokinetyczne
Elestar HCT 40 mg + 5 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Elestar HCT

Produkt leczniczy Elestar HCT stanowi połączenie trzech substancji czynnych: olmesartanu medoksomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu. Jednoczesne stosowanie tych substancji nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na ich farmakokinetykę u zdrowych osób. Po doustnym podaniu preparatu maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu pojawia się po 1,5-3 godzinach, amlodypiny po 6-8 godzinach, a hydrochlorotiazydu po 1,5-2 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania wszystkich trzech składników odpowiadają parametrom obserwowanym przy podawaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach. Warto podkreślić, że pokarm nie ma wpływu na biodostępność produktu Elestar HCT.¹

Właściwości farmakokinetyczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiej konwersji do farmakologicznie aktywnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi za pośrednictwem esteraz zlokalizowanych w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego. W osoczu ani wydalinach nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcucha bocznego medoksomilu.²

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu

Średnia całkowita biodostępność olmesartanu z postaci tabletkowej wynosi 25,6%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pojawia się około 2 godzin po podaniu doustnym, a stężenie olmesartanu wzrasta liniowo przy zwiększaniu dawki do około 80 mg. Obecność pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego lek można przyjmować zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), co ogranicza możliwość wystąpienia klinicznie istotnych interakcji wynikających z wypierania z wiązań białkowych przez inne substancje. Wykazano to brakiem interakcji między olmesartanem a warfaryną. Wiązanie olmesartanu z krwinkami jest minimalne. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l.⁴

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h). Po podaniu znakowanego izotopowo olmesartanu medoksomilu, 10-16% podanej dawki wykryto w moczu (większość w ciągu pierwszych 24 godzin), a pozostałą ilość w kale. Biorąc pod uwagę biodostępność wynoszącą 25,6%, wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (ok. 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (ok. 60%).⁵

Całą odzyskaną radioaktywność zidentyfikowano jako olmesartan, nie wykryto innych znaczących metabolitów. Wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczny udział wydalania z żółcią, stosowanie leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁶

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi 10-15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po kilku pierwszych dawkach (2-5 dni), a po 14 dniach regularnego stosowania nie obserwuje się kumulacji leku. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od dawki.⁷

Interakcje olmesartanu z innymi lekami

Wykazano istotną interakcję farmakokinetyczną między olmesartanem a kolesevelamem (substancją wiążącą kwasy żółciowe). Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu z 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku powoduje zmniejszenie Cmax olmesartanu o 28% oraz AUC o 39%. Jeśli olmesartan podano 4 godziny przed kolesevelamem, obserwowano mniejszy efekt – zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania olmesartanu uległ skróceniu o 50-52% niezależnie od schematu podawania.⁸

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych dobrze się wchłania, a maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.⁹

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji z osocza wynosi 35-50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu

Wchłanianie i dystrybucja hydrochlorotiazydu

Po doustnym podaniu olmesartanu medoksomilu w połączeniu z hydrochlorotiazydem, maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu (Tmax) osiągane jest po 1,5-2 godzinach od przyjęcia dawki. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%, a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.¹¹

Metabolizm i eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie człowieka i jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej z moczem. Około 60% podanej doustnie dawki ulega eliminacji w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 10-15 godzin.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań produktu Elestar HCT we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym.¹³

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem w wieku podeszłym (65-75 lat) pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej jest większe o około 35%, a u osób ≥75 lat o około 44% w porównaniu z młodszymi pacjentami. Może to być częściowo związane z pogorszeniem czynności nerek w tej grupie wiekowej. Zalecana dawka dla osób starszych pozostaje jednak taka sama, choć należy zachować ostrożność przy jej zwiększaniu.¹⁴

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest porównywalny u osób młodych i starszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania były zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁵

Dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku (zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem) w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o 62% w łagodnej, o 82% w umiarkowanej i o 179% w ciężkiej niewydolności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi. Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu nie została jeszcze zbadana u osób poddawanych dializie.¹⁷

Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana do nieaktywnych metabolitów, a 10% substancji jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek, dlatego u tych pacjentów można stosować zwykłe dawkowanie. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.¹⁸

U pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, wartości AUC są większe o 6% w łagodnych i o 65% w umiarkowanych zaburzeniach w porównaniu z osobami zdrowymi. Po 2 godzinach od podania dawki, niezwiązana frakcja olmesartanu wynosi 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Po wielokrotnym podaniu olmesartanu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC jest ponownie o około 65% większa niż u osób zdrowych. Średnie wartości Cmax olmesartanu są podobne u osób zdrowych i z zaburzeniami wątroby. Nie przeprowadzono oceny olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony, co powoduje zwiększenie AUC o około 40-60%.²²

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w znaczącym stopniu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.²³