Właściwości farmakokinetyczne
Egiramlon 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Egiramlon

Egiramlon, produkt leczniczy w postaci kapsułek twardych, zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu składników, uwzględniający procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu godziny od przyjęcia. Wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%, co potwierdzono na podstawie ilości leku odzyskiwanej w moczu. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na ten parametr. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po doustnym podaniu dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.¹

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga najwyższe stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia leku. Stan stacjonarny w osoczu przy standardowym dawkowaniu raz na dobę występuje po około czterech dniach terapii.²

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 73% substancji czynnej pozostaje związane. W przypadku ramiprylatu wskaźnik wiązania z białkami osocza jest nieco niższy i wynosi około 56%.³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do ramiprylatu. Pozostała część jest przekształcana do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.⁴

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycające wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielodniowym podawaniu ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Różnica ta wynika z pojemności saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁵

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę ramiprylu

Zaburzenia czynności nerek wpływają na wydalanie ramiprylatu, zmniejszając jego klirens nerkowy. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to podwyższenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu zostaje spowolniony wskutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Należy jednak podkreślić, że maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁷

Ramipryl podczas karmienia piersią

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 10 mg ramiprylu stwierdzono, że lek przenika do mleka matki, jednak na poziomie poniżej granicy wykrywalności. Efekt podawania dawek wielokrotnych nie został określony w badaniach.⁸

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne ramiprylu przeprowadzono w grupie 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2–16 lat, z masą ciała powyżej 10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było osiągane w ciągu 2–3 godzin. Stwierdzono istotną korelację klirensu ramiprylatu z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowej.^{10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p9}

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała całkowity wpływ leku na organizm porównywalny z osiąganym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci prowadziła do całkowitego wpływu leku na organizm większego niż maksymalna zalecana dawka 10 mg na dobę u dorosłych.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga między 6. a 12. godziną od podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Ważną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie ma wpływu na biodostępność amlodypiny.¹¹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że znaczna część amlodypiny obecnej w krążeniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza.¹²

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Półokres eliminacji amlodypiny z osocza w fazie terminalnej wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% związku macierzystego i 60% metabolitów.¹³

Wpływ zaburzeń czynności narządów na farmakokinetykę amlodypiny

Dane dotyczące podawania amlodypiny u chorych z upośledzeniem czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużonego okresu półtrwania i zwiększonego AUC o około 40-60%.¹⁴

Amlodypina u osób w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest zazwyczaj mniejszy, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia półokresu eliminacji. Wzrost AUC i wydłużenie półokresu eliminacji obserwowane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku 6-12 lat i 28 pacjentów w wieku 13-17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub 2 razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio:

• 22,5 l/godz. u chłopców w wieku 6-12 lat
• 27,4 l/godz. u chłopców w wieku 13-17 lat
• 16,4 l/godz. u dziewcząt w wieku 6-12 lat
• 21,3 l/godz. u dziewcząt w wieku 13-17 lat

Zaobserwowano znaczną zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Dane dotyczące farmakokinetyki amlodypiny u dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹⁶

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych