Właściwości farmakodynamiczne
Egiramlon 10 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Egiramlon

Egiramlon należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory ACE i antagoniści wapnia, i posiada kod ATC: C09 BB07. Lek jest połączeniem ramiprylu i amlodypiny, dwóch substancji o uzupełniających się mechanizmach działania, zapewniających efektywną kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, aktywny metabolit pro leku ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (znany również jako enzym konwertujący angiotensynę lub kininaza II). Enzym ten pełni dwie kluczowe funkcje w organizmie: katalizuje w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji silnie obkurczającej naczynia) oraz rozkłada bradykininę (substancję rozszerzającą naczynia). Blokada tych procesów prowadzi do zmniejszonego powstawania angiotensyny II i zahamowania rozpadu bradykininy, co w konsekwencji powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat zmniejsza również jego wydzielanie.²

Warto zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z faktem, że w tej populacji nadciśnienie często charakteryzuje się niskim stężeniem reniny.³

Efekty farmakodynamiczne ramiprylu

Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do wyraźnego spadku obwodowego oporu tętniczego, bez istotnych zmian w nerkowym przepływie osocza ani wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Obniżenie ciśnienia tętniczego zachodzi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca, co jest istotnym czynnikiem w terapii nadciśnienia.⁴

Charakterystyka działania ramiprylu obejmuje:

• Początek działania hipotensyjnego widoczny już po 1-2 godzinach od podania doustnego⁵
• Maksymalny efekt pojedynczej dawki doustnej występuje po 3-6 godzinach⁶
• Działanie obniżające ciśnienie utrzymuje się przez 24 godziny⁷
• Pełny efekt terapeutyczny jest osiągany po 3-4 tygodniach ciągłego leczenia⁸
• Potwierdzona skuteczność przeciwnadciśnieniowa w długoterminowej terapii trwającej 2 lata⁹

Istotną cechą ramiprylu jest brak efektu z odbicia po jego nagłym odstawieniu, co zwiększa bezpieczeństwo terapii i zmniejsza ryzyko gwałtownych wzrostów ciśnienia.¹⁰

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane z badań klinicznych dostarczają istotnych informacji na temat jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Dwa kluczowe badania – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii.¹¹

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹²

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia przy jednoczesnym zastosowaniu tych leków. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Na podstawie tych danych u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) również dostarcza istotnych danych. Było zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie aliskirenu w porównaniu z placebo, w tym częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹⁵

Stosowanie ramiprylu u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu oceniano w badaniach u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 244 pacjentów w wieku 6-16 lat (z 73% udziałem nadciśnienia pierwotnego) stosowano trzy poziomy dawkowania ramiprylu: niski, średni i wysoki.¹⁶

Wyniki wykazały, że:

• Po 4 tygodniach ramipryl nie obniżał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego¹⁷
• Duża dawka ramiprylu skutecznie obniżała rozkurczowe ciśnienie tętnicze¹⁸
• Średnia i duża dawka ramiprylu skutecznie obniżały zarówno skurczowe jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem¹⁹

W kolejnym 4-tygodniowym badaniu z odstawianiem leku, obejmującym 218 dzieci w wieku 6-16 lat, obserwowano umiarkowany efekt „z odbicia” dla wartości ciśnienia, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu. W badanej populacji dzieci nie wykazano liniowej zależności odpowiedzi od dawki.²⁰

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanałów lub antagonista jonów wapnia), który hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do mięśnia serca i mięśni gładkich naczyń.²¹

Mechanizm hipotensyjnego działania amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśnie gładkie naczyń. W leczeniu dławicy piersiowej amlodypina działa poprzez dwa główne mechanizmy:²²

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, prowadzące do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), które musi pokonywać mięsień serca. Przy niezmienionej częstości pracy serca takie odciążenie zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i zapotrzebowanie na tlen.²³
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach prawidłowego ukrwienia, jak i niedokrwienia. To rozszerzenie naczyń zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u chorych ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica odmienna Prinzmetala).²⁴

Efekty farmakodynamiczne amlodypiny

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej przez 24 godziny²⁵
• Powolny początek działania, co zapobiega występowaniu nagłej hipotonii²⁶

W leczeniu dławicy piersiowej, amlodypina podawana raz na dobę przynosi następujące korzyści:

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku²⁷
• Wydłużenie czasu do wystąpienia dławicy²⁸
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm²⁹
• Zmniejszenie częstości ataków dławicy³⁰
• Zmniejszenie zużycia tabletek nitrogliceryny³¹

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnych działań metabolicznych, co pozwala na jej stosowanie u pacjentów z różnymi schorzeniami współistniejącymi, takimi jak astma, cukrzyca i dna moczanowa. Lek nie powoduje również zmian w stężeniach lipidów.³²

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego. Oceniano to na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.³³

Kontrolowane placebo badanie PRAISE, zaprojektowane do oceny pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA przyjmujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani złożonego ryzyka śmiertelności i chorobowości spowodowanej niewydolnością serca.³⁴

W długoterminowym, obserwacyjnym badaniu PRAISE-2, kontrolowanym placebo, oceniano działanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV według NYHA bez objawów klinicznych lub obiektywnych cech choroby niedokrwiennej serca, leczonych stałymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tym badaniu amlodypina nie wpłynęła na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jednak odnotowano częstsze zgłaszanie obrzęku płuc w grupie otrzymującej amlodypinę.³⁵

Badanie ALLHAT – amlodypina w zapobieganiu zawałowi serca

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było podwójnie zaślepionym badaniem z randomizacją, oceniającym chorobowość i śmiertelność. Porównywano w nim nowsze terapie farmakologiczne: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leczenie pierwszego wyboru, z leczeniem diuretykiem tiazydowym, chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.³⁶

Do badania włączono łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku ≥55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), inna udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym (w sumie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 37}

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (ryzyko względne [RR] 0,98; 95% przedział ufności [CI] 0,90-1,07; p=0,65).³⁸

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała, że częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% CI 1,25-1,52; p<0,001). Jednak nie stwierdzono istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między terapią amlodypiną a chlorotalidonem (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Egiramlon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p39

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Badanie obejmujące 268 dzieci w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym, w większości o etiologii wtórnej, porównywało amlodypinę w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki amlodypiny istotnie silniej obniżały skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo, przy czym różnica między dawkami nie była istotna statystycznie.⁴⁰

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny u dzieci. Nie ustalono również odległej skuteczności amlodypiny w leczeniu dzieci w kontekście redukcji chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w życiu dorosłym.⁴¹