Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dutilox 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dutilox

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dutilox, została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu określenie jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do badań klinicznych i późniejszego stosowania u ludzi. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku.¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W standardowych testach genotoksyczności duloksetyna nie wykazała potencjału mutagennego. Długoterminowe badania rakotwórczości duloksetyny przeprowadzono na szczurach i myszach. U szczurów nie zaobserwowano ogólnego działania rakotwórczego substancji czynnej, choć odnotowano pewne zmiany histopatologiczne.²

W wątrobie szczurów obserwowano wielojądrzaste komórki, jednakże zmianom tym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian oraz ich potencjalne znaczenie kliniczne nie zostały dotychczas wyjaśnione.³

U samic myszy otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak wyłącznie w grupie otrzymującej wysoką dawkę wynoszącą 144 mg/kg/dobę. Efekt ten przypisano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Znaczenie tych wyników dla bezpieczeństwa stosowania duloksetyny u ludzi pozostaje nieustalone.⁴

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały, że duloksetyna może wpływać na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy. U samic szczurów otrzymujących dawkę 45 mg/kg/dobę przed oraz podczas kojarzenia się i we wczesnej ciąży zaobserwowano następujące efekty:⁵

• Zmniejszenie spożycia pokarmu
• Redukcja masy ciała
• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
• Obniżenie wskaźnika przeżycia potomstwa
• Opóźnienie wzrostu potomstwa

Powyższe efekty wystąpiły przy narażeniu układowym odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).⁶

W badaniach embriotoksyczności u królików zaobserwowano większą częstość występowania wad rozwojowych dotyczących układu sercowo-naczyniowego oraz układu kostnego. Te nieprawidłowości rozwojowe wystąpiły przy narażeniu układowym mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁷

Warto jednak zaznaczyć, że w innym badaniu, w którym stosowano większą dawkę duloksetyny, ale w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁸

Podczas badań toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczurów, duloksetyna wywoływała niepożądane zmiany behawioralne u potomstwa. Efekty te wystąpiły przy narażeniu układowym mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁹

Badania na młodych szczurach

Przeprowadzono również badania przedkliniczne na młodych szczurach, które miały na celu określenie potencjalnego wpływu duloksetyny na rozwijający się organizm. Zaobserwowano następujące przemijające efekty neurobehawioralne oraz inne zmiany:¹⁰

• Przemijające zaburzenia neurobehawioralne
• Istotne zmniejszenie masy ciała
• Redukcja spożycia pokarmu
• Indukcja enzymów wątrobowych
• Wakuolizacja wątrobowokomórkowa

Powyższe zmiany obserwowano po zastosowaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę. Ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był podobny do profilu obserwowanego u dorosłych osobników. Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że dawka niepowodująca działań niepożądanych (NOAEL) wynosi 20 mg/kg mc./dobę.¹¹

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych