Właściwości farmakodynamiczne
Dutilox 30 mg

Mechanizm działania duloksetyny

Duloksetyna jest przedstawicielem grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06AX21). Podstawowy mechanizm działania duloksetyny polega na hamowaniu zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Ponadto duloksetyna wykazuje słabe działanie hamujące wychwyt zwrotny dopaminy, natomiast nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych i adrenergicznych. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że duloksetyna powoduje zależne od dawki zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.¹

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwbólowe duloksetyny udowodniono w badaniach przedklinicznych wykorzystujących różne modele bólu neuropatycznego i bólu wywołanego procesem zapalnym. Lek powodował normalizację progu bólowego oraz zmniejszał nasilenie zachowań związanych z bólem w modelu ciągłego bólu. Mechanizm hamowania bólu przez duloksetynę najprawdopodobniej polega na wzmaganiu aktywności zstępujących szlaków hamowania bólu w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność kliniczną duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych oceniano w obszernym programie badań klinicznych obejmującym 3158 pacjentów (łączna ekspozycja na lek wynosiła 1285 pacjento-lat). Zalecana dawka 60 mg podawana raz na dobę wykazała skuteczność w trzech randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby u pacjentów ambulatoryjnych z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Łącznie skuteczność dawek 60-120 mg na dobę została potwierdzona w pięciu z siedmiu randomizowanych badań kontrolowanych placebo.³

Skuteczność terapeutyczną oceniano poprzez pomiar poprawy w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), która uwzględnia zarówno emocjonalne, jak i somatyczne objawy depresji. W grupie otrzymującej duloksetynę obserwowano istotnie statystycznie większą poprawę w porównaniu z placebo. Ponadto, większy odsetek pacjentów leczonych duloksetyną osiągnął odpowiedź terapeutyczną oraz remisję choroby w porównaniu z grupą placebo. Należy zaznaczyć, że w kluczowych badaniach klinicznych uczestniczyła niewielka liczba pacjentów z ciężką depresją (>25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>4}

Przeprowadzono również badanie oceniające skuteczność duloksetyny w zapobieganiu nawrotom depresji. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniową terapię ostrych epizodów duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną (60 mg raz na dobę) lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacyjnym wynosiła 17% w grupie duloksetyny w porównaniu z 29% w grupie placebo.⁵

W dłuższej perspektywie, w badaniu trwającym 52 tygodnie u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, duloksetyna istotnie wydłużała okres bezobjawowy (p<0,001) w porównaniu z placebo. W tej grupie uczestniczyli pacjenci, którzy wcześniej odpowiedzieli na leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg na dobę podczas 28-34 tygodniowej fazy otwartej. W czasie 52-tygodniowego badania z podwójnie ślepą próbą objawy depresji wystąpiły u znacząco mniejszego odsetka pacjentów leczonych duloksetyną (14,4%) w porównaniu z grupą placebo (33,1%, p<0,001).<sup data-drug="Dutilox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p6

Skuteczność duloksetyny oceniano również u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. Badanie wykazało istotną statystycznie poprawę mierzoną redukcją liczby punktów w skali HAMD17 u pacjentów otrzymujących duloksetynę w dawce 60 mg raz na dobę w porównaniu z grupą placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych, jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki 120 mg na dobę u osób starszych są ograniczone, co uzasadnia zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁷

Zaburzenia lękowe uogólnione

W leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych wykazano istotną statystycznie przewagę duloksetyny nad placebo we wszystkich pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Cztery z tych badań dotyczyły leczenia, a jedno zapobiegania nawrotom.⁸

Skuteczność w zaburzeniach lękowych oceniano za pomocą Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan (SDS). W grupie leczonej duloksetyną obserwowano istotnie większą poprawę w obu skalach w porównaniu z placebo. Ponadto odsetek pacjentów osiągających odpowiedź na leczenie i remisję choroby był wyższy w grupie duloksetyny. W badaniach porównawczych skuteczność duloksetyny była porównywalna z wenlafaksyną, co mierzono poprawą wyniku w skali HAM-A.⁹

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom zaburzeń lękowych pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie duloksetyną, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie duloksetyną w dawce 60-120 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo na kolejne 6 miesięcy. Duloksetyna wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom zaburzeń lękowych, mierzoną czasem do nawrotu. Częstość nawrotów podczas 6-miesięcznego okresu obserwacyjnego wynosiła 14% w grupie leczonej duloksetyną i 42% w grupie placebo.<sup data-drug="Dutilox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p10

Duloksetyna w zmiennej dawce (30-120 mg raz na dobę) okazała się skuteczna również w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat), co potwierdzono statystycznie istotną poprawą w skali HAM-A w porównaniu z placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo duloksetyny u osób starszych były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych, jednak stosowanie maksymalnej dawki (120 mg na dobę) wymaga zachowania ostrożności z uwagi na ograniczone dane w tej grupie wiekowej.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>11}

Ból w obwodowej neuropatii cukrzycowej

Skuteczność duloksetyny w leczeniu bólu w neuropatii cukrzycowej została potwierdzona w dwóch 12-tygodniowych, randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałych dawek u dorosłych pacjentów (w wieku 22-88 lat), którzy cierpieli na ból neuropatyczny cukrzycowy od co najmniej 6 miesięcy. Z badań wykluczono pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym. Podstawowym punktem końcowym był średni tygodniowy wskaźnik przeciętnego nasilenia bólu w ciągu doby, mierzony w 11-punktowej skali Likerta i rejestrowany codziennie przez pacjentów.¹²

W obu badaniach wykazano istotne zmniejszenie bólu u pacjentów leczonych duloksetyną zarówno w dawce 60 mg raz na dobę, jak i 60 mg dwa razy na dobę, w porównaniu z grupą placebo. Efekt przeciwbólowy u niektórych pacjentów pojawiał się już w pierwszym tygodniu leczenia. Nie zaobserwowano istotnych różnic w efektywności przeciwbólowej między różnymi schematami dawkowania duloksetyny. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 30% raportowało około 65% pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z 40% otrzymujących placebo. Zmniejszenie nasilenia bólu o co najmniej 50% (odpowiedź kliniczna) obserwowano u 50% pacjentów leczonych duloksetyną i 26% otrzymujących placebo.¹³

Istotnym aspektem oceny była zależność między odpowiedzią kliniczną a sennością odczuwaną w trakcie leczenia. Wśród pacjentów nieodczuwających senności, odpowiedź kliniczną (zmniejszenie bólu o ≥50%) uzyskano u 47% leczonych duloksetyną i 27% otrzymujących placebo. W grupie pacjentów zgłaszających senność, odpowiedź kliniczną obserwowano u 60% leczonych duloksetyną i 30% otrzymujących placebo. Analiza wykazała również, że jeśli po 60 dniach leczenia nie nastąpiło zmniejszenie bólu o co najmniej 30%, osiągnięcie takiego efektu w dalszym trakcie leczenia było mało prawdopodobne.¹⁴

Długoterminowa skuteczność duloksetyny została potwierdzona w badaniu otwartym, niekontrolowanym, w którym u pacjentów odpowiadających na 8-tygodniowe leczenie duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę utrzymywał się efekt przeciwbólowy przez kolejne 6 miesięcy. Pomiar przeprowadzono za pomocą średniego nasilenia bólu odczuwanego w okresie 24 godzin według skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory).¹⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono kompleksowe badania kliniczne oceniające skuteczność duloksetyny u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia. Poniżej przedstawiono podsumowanie najważniejszych wyników.

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności duloksetyny w dużych zaburzeniach depresyjnych u dzieci (7-17 lat) przeprowadzono w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą z udziałem 800 pacjentów. Badania składały się z 10-tygodniowej fazy ostrej z grupami kontrolnymi (placebo i fluoksetyna), po której następował sześciomiesięczny okres przedłużenia z aktywną kontrolą. Zmiany punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R) między stanem początkowym a końcowym nie różniły się statystycznie między duloksetyną (30-120 mg) a placebo.¹⁶

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych występowało częściej u pacjentów przyjmujących duloksetynę niż w grupie fluoksetyny, głównie z powodu nudności. W czasie 10-tygodniowego leczenia zgłaszano zachowania samobójcze z następującą częstością: duloksetyna 0/333 (0%), fluoksetyna 2/225 (0,9%), placebo 1/220 (0,5%). W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny oraz u 3 z 225 pacjentów otrzymujących fluoksetynę (częstość zależna od ekspozycji: 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 dla fluoksetyny). Dodatkowo jeden pacjent przeniesiony z grupy placebo do duloksetyny również wykazywał zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.¹⁷

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Skuteczność duloksetyny w zaburzeniach lękowych uogólnionych u dzieci i młodzieży (7-17 lat) oceniano w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 272 pacjentów. Badanie składało się z 10-tygodniowej fazy ostrej, po której następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu zastosowano schemat zmiennych dawek, aby umożliwić powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do wyższych dawek (maksymalnie 120 mg raz na dobę).¹⁸

Duloksetyna wykazała statystycznie istotną większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzoną za pomocą skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (Pediatric Anxiety Rating Scale). Średnia różnica między duloksetyną a placebo wynosiła 2,7 punktów (95% CI 1,3-4,0) po 10 tygodniach leczenia. Nie badano utrzymywania się efektu terapeutycznego w dłuższym okresie. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych między grupą duloksetyny a placebo w trakcie 10-tygodniowej fazy ostrej. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do duloksetyny po fazie ostrej, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia. Nie ustalono jednoznacznych wniosków dotyczących stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.¹⁹

Zespół fibromialgii u młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie oceniające skuteczność duloksetyny u dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome). W tym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wzięło udział 184 pacjentów w wieku 13-18 lat (średnia wieku 15,53 lat). Badanie obejmowało 13-tygodniowy okres z podwójnie ślepą próbą, podczas którego pacjenci otrzymywali duloksetynę (30 mg lub 60 mg dziennie) lub placebo.²⁰

Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu mierzonego za pomocą skróconego kwestionariusza oceny bólu (BPI), który stanowił główny punkt końcowy badania. Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w skali BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p = 0,052). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa duloksetyny.²¹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych, bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.²²