Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dutilox, występuje w postaci pojedynczego enancjomeru. Charakteryzuje się złożoną farmakokinetyką, która podlega znacznej zmienności osobniczej (50-60%). Czynniki wpływające na tę zmienność to przede wszystkim płeć, wiek, palenie tytoniu oraz aktywność enzymu CYP2D6. W metabolizmie duloksetyny główną rolę odgrywają enzymy utleniające (CYP1A2 i polimorficzny CYP2D6), po czym następuje proces sprzęgania.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym duloksetyna wykazuje dobrą absorpcję, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga w ciągu 6 godzin od momentu przyjęcia dawki. Bezwzględna biodostępność duloksetyny po podaniu doustnym wynosi od 32% do 80%, ze średnią wartością na poziomie 50%. Spożywanie posiłków wpływa na parametry farmakokinetyczne duloksetyny – wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Te zmiany nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – u ludzi wskaźnik ten wynosi około 96%. Wiązanie zachodzi zarówno z albuminą, jak i z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Warto zaznaczyć, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na zdolność duloksetyny do wiązania się z białkami.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Metabolity są wydalane głównie z moczem. W procesie biotransformacji uczestniczą enzymy cytochromu P450 – przede wszystkim izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy, 6-metoksy duloksetyną

Badania in vitro wykazały, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu są farmakologicznie nieaktywne. Warto wspomnieć, że nie przeprowadzano szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów, u których występuje mała aktywność enzymu CYP2D6, jednak dostępne dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.⁴

Eliminacja

Duloksetyna charakteryzuje się okresem półtrwania (t1/2) wynoszącym od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny waha się od 22 l/h do 46 l/h, ze średnią 36 l/h. Natomiast po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy wykazuje znacznie większy zakres wartości – od 33 do 261 l/h, ze średnią 101 l/h.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy mężczyznami a kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Jednakże ze względu na nakładanie się zakresów wartości klirensu u obu płci, te różnice farmakokinetyczne nie uzasadniają w sposób wystarczający zalecania mniejszych dawek pacjentkom płci żeńskiej.⁶

Wpływ wieku

Stwierdzono różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy kobietami młodymi a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U kobiet starszych pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC) jest większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy również o około 25% w porównaniu z młodszymi pacjentkami. Jednakże wielkość tych zmian nie jest wystarczająca, aby uzasadniać dostosowanie dawki. Generalnie zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie parametry farmakokinetyczne duloksetyny ulegają znacznym zmianom – wartości Cmax i AUC są dwukrotnie większe w porównaniu z osobami zdrowymi. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) wywiera istotny wpływ na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu obserwuje się:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3 razy
• zwiększenie wartości AUC 3,7 razy

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny i jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Matki karmiące piersią

Dystrybucję duloksetyny w organizmie badano u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że duloksetyna przenika do mleka matki, a jej stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około jednej czwartej stężenia leku w osoczu krwi. Oszacowano, że ilość duloksetyny w mleku matki przy stosowaniu dawki 40 mg dwa razy na dobę wynosi około 7 μg/dobę. Badania wykazały również, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny po doustnym podaniu dawki od 20 do 120 mg raz na dobę u dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi określono z wykorzystaniem analiz modelowania populacyjnego na podstawie danych z 3 badań. Przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w większości przypadków mieściły się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹¹