Właściwości farmakodynamiczne leku karwedylol

Karwedylol, substancja aktywna produktu leczniczego Dilatrend, należy do grupy farmakoterapeutycznej alfa- i beta-adrenolityków (kod ATC: C 07 AG 02). Występuje w postaci racemicznej mieszaniny dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu), wykazujących złożony mechanizm działania farmakologicznego.¹

Mechanizm działania

Karwedylol charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem farmakologicznym. Przede wszystkim jest antagonistą receptorów alfa- i beta-adrenergicznych, przy czym blokada receptora beta jest związana głównie z enancjomerem S i jest nieselektywna dla receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych. Natomiast oba enancjomery wykazują jednakowe właściwości blokujące specyficzne dla receptorów alfa1-adrenergicznych.²

W wyższych stężeniach karwedylol wykazuje również słabą do umiarkowanej aktywność blokującą kanały wapniowe. Substancja nie posiada wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, a podobnie jak propranolol, charakteryzuje się właściwościami stabilizującymi błonę komórkową.³

Działanie farmakodynamiczne

Działanie karwedylolu na układ sercowo-naczyniowy jest złożone i wielokierunkowe. Lek zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez selektywne blokowanie receptorów alfa1-adrenergicznych. Dodatkowo działanie blokujące kanały wapniowe może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, m.in. w krążeniu skórnym.⁴

Poprzez swoiste działanie blokujące receptory beta, karwedylol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania reniny i rzadkiego występowania zatrzymania płynów w organizmie.⁵

Karwedylol łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), natomiast nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II.⁶

Działanie ochronne na narządy

Istotnym aspektem działania karwedylolu jest jego właściwość ochronna na narządy, co przynajmniej częściowo wynika z dodatkowych mechanizmów wykraczających poza blokadę receptorów adrenergicznych. Lek wykazuje silne właściwości przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami i efektywnie wychwytuje wolne rodniki tlenowe.⁷

Badania kliniczne potwierdziły zmniejszenie stresu oksydacyjnego podczas długotrwałego leczenia pacjentów karwedylolem, co wykazano poprzez pomiar różnych markerów biochemicznych. Dodatkowo lek wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka.⁸

W przeciwieństwie do niektórych tradycyjnych beta-adrenolityków, karwedylol nie wpływa niekorzystnie na profil lipidowy. Utrzymany jest prawidłowy stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL).⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

Warto podkreślić, że niektóre ograniczenia tradycyjnych leków beta-adrenolitycznych nie dotyczą beta-adrenolityków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak karwedylol. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych karwedylolem obniżeniu ciśnienia tętniczego nie towarzyszy zwiększenie całkowitego oporu obwodowego, co jest charakterystyczne dla leków blokujących wyłącznie receptory beta-adrenergiczne.¹⁰

Podczas terapii karwedylolem czynność serca ulega zwolnieniu jedynie w niewielkim stopniu. Przepływ nerkowy i czynność nerek pozostają niezmienione. Nie obserwuje się również zmian w przepływie obwodowym, co tłumaczy rzadkie występowanie ziębnięcia kończyn – objawu często obserwowanego podczas leczenia klasycznymi beta-adrenolitykami.¹¹

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami czynności nerek

Liczne badania otwarte potwierdziły skuteczność karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Podobnie korzystne efekty obserwowano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, pacjentów poddawanych hemodializoterapii oraz po przeszczepieniu nerki.¹²

Karwedylol powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno w dniach, w których ma miejsce dializa, jak i w dniach bez dializy. Efekt hipotensyjny jest porównywalny do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹³

Badania porównawcze z udziałem pacjentów hemodializowanych wykazały, że karwedylol jest bardziej skuteczny i lepiej tolerowany niż antagoniści wapnia.¹⁴

Choroba wieńcowa

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową wykazano przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe działanie produktu Dilatrend. Badania hemodynamiczne potwierdziły, że podawanie leku prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego.¹⁵

Przewlekła niewydolność serca

U pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca stosowanie karwedylolu wpływa korzystnie na parametry hemodynamiczne, frakcję wyrzutową oraz wymiary lewej komory.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Karwedylol zmniejsza wskaźniki zachorowalności i śmiertelności u dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową. Obniża również śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność z powodu niewydolności serca lub pierwszej hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy.¹⁷

Wyniki metaanalizy badań klinicznych z kontrolą placebo, prowadzonych z udziałem ponad 4000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wykazały, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca) prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.^{4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego pokazują że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>18}

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (badanie CAPRICORN) oceniano stosowanie karwedylolu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤40%, indeks skurczowy serca ≤1,3).¹⁹

Badanie to wykazało, że karwedylol nie powoduje istotnego statystycznie zmniejszenia łącznego punktu końcowego obejmującego zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych (8% zmniejszenie vs placebo, p=0,297). Jednakże stwierdzono szereg istotnych klinicznie korzyści, w tym:²⁰

• 23% zmniejszenie całkowitej śmiertelności (p=0,031)
• 29% zmniejszenie łącznie zgonów z dowolnej przyczyny i niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego (p=0,002)
• 25% zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (p=0,024)
• 41% zmniejszenie hospitalizacji z powodu zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (p=0,014)

²¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i zakres przeprowadzonych badań klinicznych. Dostępne badania dotyczyły głównie leczenia niewydolności serca, która u dzieci ma odmienny charakter i etiologię niż u dorosłych.²²

Badania wstępne i obserwacyjne, włączając te dotyczące niewydolności serca wtórnej do dystrofii mięśniowej, sugerowały możliwe korzystne działanie karwedylolu. Jednakże dowody z randomizowanych badań kontrolowanych są sprzeczne i niejednoznaczne.²³

Choć dane dotyczące bezpieczeństwa z tych badań wskazują, że profil zdarzeń niepożądanych był generalnie porównywalny między grupami leczonymi karwedylolem a grupami kontrolnymi, mała liczba uczestników i brak optymalnego schematu dawkowania powodują, że dostępne dane są niewystarczające do ustalenia pełnego profilu bezpieczeństwa karwedylolu u dzieci i młodzieży.²⁴

Z uwagi na powyższe, stosowanie karwedylolu u dzieci budzi obawy dotyczące bezpieczeństwa i nie jest zalecane ze względu na brak istotnych informacji dotyczących stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.²⁵