Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa karwedylolu, substancji czynnej leku Dilatrend, obejmowały szereg aspektów toksykologicznych, w tym ocenę potencjału rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano działań, które byłyby istotne z perspektywy zastosowania klinicznego leku u ludzi, z wyjątkiem wpływu na rozrodczość, o czym wspomniano w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹

Potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono szczegółowe badania rakotwórczości karwedylolu na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. Substancję podawano zwierzętom w znacząco wysokich dawkach: szczurom do 75 mg/kg/dobę, a myszom do 200 mg/kg/dobę. Dawki te odpowiadają 38-100-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD). W żadnym z przeprowadzonych badań karwedylol nie wykazał potencjału rakotwórczego, co sugeruje bezpieczeństwo długotrwałego stosowania leku u pacjentów.²

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego karwedylolu została przeprowadzona w serii badań zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo na komórkach ssaków oraz innych zwierząt. W żadnym z tych testów nie wykazano, aby karwedylol posiadał właściwości mutagenne, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo genetyczne substancji.³

Wpływ na płodność

Badania wpływu karwedylolu na płodność przeprowadzono na dorosłych samicach szczurów. Podawanie substancji w dawkach toksycznych, równych lub przekraczających 200 mg/kg (co odpowiada 100-krotności MRHD), prowadziło do istotnych zaburzeń płodności. Obserwowano:

• Osłabienie aktywności reprodukcyjnej
• Zmniejszoną liczbę ciałek żółtych w jajnikach
• Zaburzenia zagnieżdżenia zarodka w śluzówce macicy

Efekty te wystąpiły jednak tylko przy wysokich, toksycznych dawkach karwedylolu, znacznie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie u ludzi.⁴

Potencjał teratogenny

Przeprowadzone badania na zwierzętach nie dostarczyły dowodów na teratogenne działanie karwedylolu. Oznacza to, że substancja nie indukowała wad rozwojowych u płodów zwierząt laboratoryjnych. Zauważono jednak, że dawki przekraczające 60 mg/kg (ponad 30-krotność MRHD) powodowały opóźnienia w fizycznym wzroście i rozwoju potomstwa. ^{60 mg/kg (> 30-krotność MRHD) powodowały opóźnienia w fizycznym wzroście/rozwoju potomstwa.”>5}

Embriotoksyczność

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na szczurach i królikach zaobserwowano pewne działanie embriotoksyczne karwedylolu, manifestujące się zwiększoną liczbą zgonów po implantacji zarodków. Efekt ten wystąpił przy wysokich dawkach substancji: 200 mg/kg u szczurów i 75 mg/kg u królików, co stanowi 38-100-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi. Co istotne, pomimo obserwowanej embriotoksyczności, u żadnego z badanych gatunków nie stwierdzono występowania wad rozwojowych u płodów.⁶