Właściwości farmakokinetyczne karwedylolu

Karwedylol, substancja czynna produktu leczniczego Dilatrend, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Lek wykazuje również specyficzne właściwości stereoselektywne, ze względu na obecność dwóch enancjomerów (R i S), które różnią się pod względem parametrów farmakokinetycznych.¹

Wchłanianie

Karwedylol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po przyjęciu kapsułki 25 mg przez zdrowe osoby, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 21 µg/l i jest osiągane po około 1,5 godziny (tmax). Wartości Cmax wykazują zależność liniową od wielkości zastosowanej dawki.²

Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi, co skutkuje bezwzględną dostępnością biologiczną na poziomie około 25% u zdrowych mężczyzn. Istnieją znaczące różnice w biodostępności między obydwoma enancjomerami:³

• S-enancjomer – wykazuje 15% bezwzględną dostępność biologiczną przy podaniu doustnym i jest szybciej metabolizowany
• R-enancjomer – charakteryzuje się 31% bezwzględną dostępnością biologiczną przy podaniu doustnym

W konsekwencji maksymalne stężenie R-enancjomeru karwedylolu w osoczu jest około dwukrotnie większe niż S-enancjomeru.⁴

Badania in vitro oraz in vivo potwierdziły, że karwedylol jest substratem transportera wyrzutu – glikoproteiny P, która odgrywa istotną rolę w procesie jego eliminacji z organizmu. Stwierdzono liniową zależność między dawką produktu a jego stężeniem w surowicy.⁵

Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność ani maksymalne stężenie leku w surowicy, jednak obserwuje się wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia maksymalnego stężenia.⁶

Dystrybucja

Karwedylol charakteryzuje się wysokim stopniem lipofilności oraz znacznym wiązaniem z białkami osocza, sięgającym około 95%. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie od 1,5 do 2 l/kg i ulega zwiększeniu u pacjentów z marskością wątroby.⁷

Metabolizm

Metabolizm karwedylolu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie lek podlega procesom utleniania i sprzęgania. Powstałe metabolity są wydalane przede wszystkim z żółcią. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano jelitowo-wątrobowe krążenie substancji macierzystej.⁸

W wyniku procesów demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają trzy metabolity, które zachowują zdolność blokowania receptorów beta-adrenergicznych.⁹

Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazały, że metabolizm oksydacyjny karwedylolu przebiega w sposób stereoselektywny. W procesach utleniania i hydroksylacji uczestniczą różne izoenzymy cytochromu P450, w tym:¹⁰

• CYP2D6 – główny izoenzym metabolizujący R-enancjomer
• CYP2D6 i CYP2C9 – odpowiedzialne za metabolizm S-enancjomeru
• CYP3A4
• CYP2E1
• CYP1A2

Badania kliniczne z udziałem zdrowych ochotników i pacjentów potwierdziły, że R-enancjomer metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP2D6, natomiast S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9.¹¹

Polimorfizm genetyczny

Izoenzym CYP2D6 odgrywa istotną rolę w metabolizmie obu enancjomerów karwedylolu, co potwierdzają wyniki klinicznych badań farmakokinetycznych. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia zarówno R-enancjomeru, jak i S-enancjomeru ulegają zwiększeniu.¹²

Znaczenie genotypu CYP2D6 w farmakokinetyce R-enancjomerów i S-enancjomerów karwedylolu zostało potwierdzone w farmakokinetycznych badaniach populacyjnych, choć nie znalazło potwierdzenia w innych badaniach. Ustalono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma prawdopodobnie ograniczone znaczenie kliniczne.¹³

Obserwacje kliniczne wykazały, że różnice w charakterystyce farmakokinetycznej wywołane polimorfizmem CYP2D6 nie miały istotnego wpływu na odpowiedź farmakodynamiczną u zdrowych ochotników. Ponadto nie stwierdzono związku między genotypem lub fenotypem CYP2D6 a dawką karwedylolu lub częstością występowania działań niepożądanych u pacjentów z niewydolnością serca.¹⁴

Eliminacja

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w formie metabolitów jest wydalany głównie z kałem – około 60% dawki jest eliminowane tą drogą w ciągu 11 dni. Z moczem wydala się jedynie 16% karwedylolu lub jego metabolitów, przy czym mniej niż 2% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne eliminacji karwedylolu różnią się w zależności od drogi podania:¹⁶

• Po podaniu dożylnym dawki 12,5 mg zdrowym ochotnikom:
  • Klirens osoczowy wynosi około 600 ml/min
  • Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny
• Po podaniu doustnym kapsułki 50 mg tym samym osobom:
  • Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,5 godziny, co odpowiada okresowi półtrwania kapsułki w fazie wchłaniania

Istnieją również różnice w klirensie pomiędzy enancjomerami – po podaniu doustnym, klirens całkowity S-enancjomeru karwedylolu jest około dwukrotnie większy niż R-enancjomeru.¹⁷

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wiązanie karwedylolu z receptorami adrenergicznymi oraz kinetyka jego enancjomerów są proporcjonalne do dawki. Stwierdzono liniową zależność między odpowiedzią na leczenie (mierzoną ergometrycznym wzrostem częstości akcji serca) a następującymi parametrami:¹⁸

• Dawką przekształconą logarytmicznie
• Stężeniem enancjomeru S przekształconym logarytmicznie
• Wysyceniem receptorów beta1-adrenergicznych

Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, między ekspozycją na lek a działaniem farmakodynamicznym występuje opóźnienie czasowe. Maksymalny wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie krwi jest obserwowany później niż osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu.¹⁹

Co ciekawe, różnice metaboliczne wynikające z różnych genotypów CYP2D6 prowadzą do znaczących zmian farmakokinetycznych, jednak nie wpływają na parametry kliniczne, takie jak częstość akcji serca, ciśnienie krwi czy działania niepożądane. Jest to prawdopodobnie spowodowane kompensacją przez aktywne metabolity oraz ogólnie płaską zależnością między stężeniem a efektem klinicznym.²⁰

Zależności dawka-efekt i kinetyczno-dynamiczne karwedylolu są określane przez złożone interakcje między enancjospecyficzną kinetyką i dynamiką, wiązaniem białek oraz zaangażowaniem aktywnych metabolitów.²¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie ma statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę karwedylolu u pacjentów z nadciśnieniem. Jednakże u osób w podeszłym wieku stężenie leku w osoczu jest około 50% większe niż u osób młodych.²²

Dzieci i młodzież

Badania wykazały, że klirens zależny od masy ciała u dzieci i młodzieży jest znacznie większy niż u osób dorosłych.²³

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z marskością wątroby wykazano znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych karwedylolu:²⁴

• Biodostępność leku była czterokrotnie większa niż u osób zdrowych
• Maksymalne stężenie w osoczu było pięciokrotnie większe niż u osób zdrowych

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek

Kumulacja karwedylolu w organizmie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest mało prawdopodobna, ponieważ lek jest wydalany głównie z kałem. U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek nie są wymagane zmiany w zaleceniach dotyczących dawkowania karwedylolu.²⁵

Pole pod krzywą (AUC), okres półtrwania w fazie eliminacji oraz maksymalne stężenie w osoczu nie ulegają istotnym zmianom u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek. Wydalanie przez nerki leku w niezmienionej postaci jest zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek, jednak zmiany parametrów farmakokinetycznych mają charakter umiarkowany.²⁶

Karwedylol nie jest usuwany podczas dializy, ponieważ nie przenika przez błonę dializacyjną, co wynika prawdopodobnie z silnego wiązania z białkami osocza.²⁷

Niewydolność serca

W badaniu przeprowadzonym u 24 pacjentów pochodzenia japońskiego z niewydolnością serca zaobserwowano, że klirens zarówno R-, jak i S-enancjomerów karwedylolu był znacząco mniejszy niż wcześniej obliczony klirens u zdrowych osób. Wyniki te sugerują, że farmakokinetyka obu enancjomerów karwedylolu ulega istotnym zmianom w przebiegu niewydolności serca.²⁸