Właściwości farmakodynamiczne karwedylolu

Karwedylol należy do grupy farmakoterapeutycznej: alfa- i beta-adrenolityki (kod ATC: C 07 AG 02) i charakteryzuje się wielokierunkowym mechanizmem działania. Jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu), która wykazuje antagonistyczne działanie wobec receptorów alfa- i beta-adrenergicznych. Blokada receptorów beta-adrenergicznych jest związana z enancjomerem S i ma charakter nieselektywny wobec receptorów beta1 i beta2, natomiast oba enancjomery wykazują jednakowe właściwości blokujące względem receptorów alfa1-adrenergicznych. W wyższych stężeniach karwedylol wykazuje również umiarkowaną aktywność blokującą kanały wapniowe, nie posiada wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz cechuje się właściwościami stabilizującymi błonę komórkową, podobnie jak propranolol.¹

Mechanizm działania

Karwedylol zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez selektywną blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych. Jego działanie blokujące kanały wapniowe może dodatkowo zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, szczególnie w krążeniu skórnym. Poprzez blokadę receptorów beta, karwedylol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania reniny i rzadszego zatrzymywania płynów w organizmie. Lek łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), natomiast nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II.²

Działanie ochronne na narządy

Karwedylol wykazuje działanie ochronne na narządy, co częściowo wynika z dodatkowych właściwości wykraczających poza blokowanie receptorów adrenergicznych. Posiada silne właściwości przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami i skutecznie wychwytuje wolne rodniki tlenowe. Badania kliniczne wykazały zmniejszenie stresu oksydacyjnego, co potwierdzono poprzez pomiar różnych markerów podczas długotrwałego leczenia pacjentów karwedylolem. Dodatkowo lek wykazuje działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka i nie wpływa niekorzystnie na profil lipidowy, utrzymując prawidłowy stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL).³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

W przeciwieństwie do tradycyjnych leków beta-adrenolitycznych, karwedylol, jako beta-adrenolityk o właściwościach rozszerzających naczynia krwionośne, wykazuje unikalne działanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Obniżeniu ciśnienia tętniczego nie towarzyszy zwiększenie całkowitego oporu obwodowego, które jest charakterystyczne dla leków blokujących wyłącznie receptory beta-adrenergiczne (selektywnych beta-adrenolityków). Czynność serca ulega jedynie niewielkiemu zwolnieniu. Przepływ nerkowy i czynność nerek pozostają niezmienione, podobnie jak przepływ obwodowy, co sprawia, że rzadko obserwuje się ziębnięcie kończyn – objaw często występujący podczas leczenia klasycznymi beta-adrenolitykami.⁴

Nadciśnienie tętnicze z zaburzeniami czynności nerek

Karwedylol wykazuje skuteczność w leczeniu pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym, co potwierdzono w kilku badaniach otwartych. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, poddawanych hemodializoterapii oraz po przeszczepieniu nerki. Lek powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno w dniach z dializą, jak i bez niej, a działanie hipotensyjne jest porównywalne do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Badania porównawcze u pacjentów hemodializowanych wykazały, że karwedylol jest bardziej skuteczny i lepiej tolerowany niż antagoniści wapnia.⁵

Choroba wieńcowa

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową wykazano przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe działanie produktu Dilatrend. Badania hemodynamiczne potwierdziły, że podawanie produktu Dilatrend prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego serca.⁶

Przewlekła niewydolność serca

Stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca wpływa korzystnie na parametry hemodynamiczne, frakcję wyrzutową oraz wymiary lewej komory serca.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Karwedylol zmniejsza wskaźniki zachorowalności i śmiertelności u dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową. Dodatkowo obniża śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność z powodu niewydolności serca lub pierwszej hospitalizacji u pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy. Wyniki metaanalizy badań klinicznych z kontrolą placebo, prowadzonych na dużej populacji pacjentów (ponad 4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wskazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, z objawową lub bezobjawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny oraz liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.^{4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego pokazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>8}

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu CAPRICORN z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, oceniano stosowanie karwedylolu u pacjentów po zawale serca z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤40%, indeks skurczowy serca ≤1,3). Wykazano, że karwedylol nie powoduje istotnego statystycznie zmniejszenia ilości zgonów z dowolnej przyczyny lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (8% zmniejszenie vs placebo, p=0,297). Natomiast badanie to wykazało znaczące korzyści kliniczne, takie jak:

• 23% zmniejszenie całkowitej śmiertelności (p=0,031)
• 29% zmniejszenie łącznie zgonów z dowolnej przyczyny i niezakończonego zgonem zawału serca (p=0,002)
• 25% zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (p=0,024)
• 41% zmniejszenie hospitalizacji z powodu zawału serca niezakończonego zgonem (p=0,014)

Powyższe wyniki dotyczyły grupy otrzymującej karwedylol w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały w pełni ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i skalę przeprowadzonych badań. Dostępne badania dotyczyły głównie leczenia niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby występującej u dorosłych pod względem cech klinicznych i etiologii. Chociaż szereg badań wstępnych i obserwacyjnych, w tym badania nad niewydolnością serca wtórną do dystrofii mięśniowej, wykazały potencjalne korzystne działanie karwedylolu, dowody dotyczące skuteczności z randomizowanych badań kontrolowanych są sprzeczne i niejednoznaczne.

Dane dotyczące bezpieczeństwa z tych badań wskazują, że zdarzenia niepożądane były generalnie porównywalne między grupami leczonymi karwedylolem i grupami kontrolnymi. Jednak ze względu na niewielką liczbę uczestników badań pediatrycznych w porównaniu z badaniami z udziałem dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania dla tej grupy wiekowej, dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia pełnego profilu bezpieczeństwa karwedylolu u dzieci i młodzieży. Z tego powodu stosowanie karwedylolu u dzieci budzi obawy dotyczące bezpieczeństwa i nie jest zalecane w praktyce klinicznej, ponieważ brakuje istotnych informacji dotyczących bilansu korzyści i ryzyka w tej grupie wiekowej.¹⁰