Interakcje leku
Dilatrend 6,25 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Karwedylol wchodzi w liczne interakcje, zarówno farmakokinetyczne jak i farmakodynamiczne, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Ze względu na złożony profil interakcji, przedstawiono je w podziale na mechanizmy działania oraz wpływ na poszczególne grupy leków.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Karwedylol jest zarówno substratem jak i inhibitorem glikoproteiny-P, co powoduje, że biodostępność leków transportowanych przez ten białkowy nośnik może się zwiększać podczas jednoczesnego stosowania karwedylolu. Jednocześnie, biodostępność samego karwedylolu może ulegać zmianie pod wpływem induktorów lub inhibitorów glikoproteiny-P.²

Inhibitory i induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą stereoselektywnie modyfikować metabolizm układowy i/lub przedukładowy karwedylolu, co prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia R i S-karwedylolu w surowicy krwi.³

Wpływ karwedylolu na farmakokinetykę innych leków

Digoksyna: W badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z niewydolnością serca wykazano zwiększenie narażenia na digoksynę do 20% podczas stosowania karwedylolu. U mężczyzn obserwowano znacznie większe oddziaływanie niż u kobiet. Z tego powodu zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny podczas rozpoczynania leczenia, zwiększania dawki i przerywania terapii karwedylolem. Warto zaznaczyć, że karwedylol nie wpływa na stężenie digoksyny podawanej dożylnie.⁴

Cyklosporyna i takrolimus: W badaniach z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących doustnie cyklosporynę, wykazano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu podawania karwedylolu o około 10-20%. U około 30% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny (średnio o 20%), aby utrzymać jej stężenie terapeutyczne. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony, ale przypuszczalnie polega na hamowaniu przez karwedylol jelitowej glikoproteiny P. Ze względu na dużą osobniczą zmienność stężenia cyklosporyny, zaleca się ścisłe monitorowanie jej stężenia po rozpoczęciu leczenia karwedylolem oraz odpowiednie dostosowanie dawki.⁵

Należy również wziąć pod uwagę udział CYP3A4 w metabolizmie karwedylolu. Ponieważ takrolimus jest substratem zarówno glikoproteiny P, jak i CYP3A4, karwedylol może wpływać na jego farmakokinetykę poprzez oba te mechanizmy interakcji.⁶

Nie przewiduje się interakcji z karwedylolem w przypadku dożylnego podania cyklosporyny.⁷

Wpływ innych leków na farmakokinetykę karwedylolu

Amiodaron: Badania in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazały, że amiodaron i deetyloamiodaron hamują oksydację R- i S-enancjomerów karwedylolu. Stężenie minimalne R- i S-enancjomerów karwedylolu było znacząco (2,2-krotnie) większe u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących jednocześnie karwedylol i amiodaron w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karwedylol w monoterapii. Wpływ na S-enancjomer karwedylolu przypisano deetyloamiodaronowi – metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentów leczonych karwedylolem w skojarzeniu z amiodaronem.⁸

Ryfampicyna: W badaniu z udziałem 12 zdrowych osób, podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny obserwowano zmniejszenie narażenia na karwedylol o około 60% oraz osłabienie działania karwedylolu na ciśnienie skurczowe krwi. Mechanizm tej interakcji nie jest jednoznacznie wyjaśniony, ale może wynikać z indukcji jelitowej glikoproteiny P przez ryfampicynę. Należy ściśle monitorować skuteczność leczenia beta-adrenolitycznego u pacjentów przyjmujących jednocześnie karwedylol i ryfampicynę.⁹

Fluoksetyna i paroksetyna: W randomizowanym, krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, podanie karwedylolu w skojarzeniu z fluoksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) spowodowało stereoselektywną inhibicję metabolizmu karwedylolu, co skutkowało 77% zwiększeniem średniego AUC enancjomeru R i nieistotnym statystycznie 35% zwiększeniem AUC enancjomeru S w porównaniu do grupy placebo. Pomimo tych zmian farmakokinetycznych, nie zaobserwowano istotnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym lub częstości rytmu serca między grupami terapeutycznymi.¹⁰

W podobnym badaniu z udziałem 12 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej dawki paroksetyny (silnego inhibitora CYP2D6) na farmakokinetykę karwedylolu po jednokrotnym podaniu doustnym. Mimo istotnego zwiększenia narażenia na R- i S-enancjomer karwedylolu, u zdrowych uczestników nie stwierdzono żadnych istotnych skutków klinicznych.¹¹

Sok grejpfrutowy: Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC karwedylolu w porównaniu z wodą. Chociaż kliniczne znaczenie tej obserwacji nie jest jednoznacznie określone, zaleca się, aby pacjenci unikali jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego, przynajmniej do czasu ustalenia stabilnej zależności dawka-odpowiedź.¹²

Interakcje farmakodynamiczne

Insulina lub doustne leki przeciwcukrzycowe: Leki beta-adrenolityczne mogą nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi insuliny i doustnych leków hipoglikemizujących. Mogą również osłabiać lub maskować objawy hipoglikemii, szczególnie tachykardię. U pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące zaleca się systematyczną kontrolę stężenia glukozy we krwi.¹³

Leki powodujące zmniejszenie stężenia katecholamin: Ze względu na możliwość wystąpienia objawów niedociśnienia i/lub ciężkiej bradykardii zaleca się monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie lek o działaniu beta-adrenolitycznym i lek, który może zmniejszyć stężenie katecholamin (np. rezerpinę lub inhibitor monoaminooksydazy).¹⁴

Digoksyna: Jednoczesne stosowanie beta-adrenolityków i digoksyny może dodatkowo wydłużyć czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego, co stanowi istotny czynnik ryzyka zaburzeń przewodnictwa.¹⁵

Antagoniści wapnia nie będący pochodnymi dihydropirydyny, amiodaron oraz inne leki przeciwarytmiczne: W skojarzeniu z karwedylolem leki te mogą zwiększać ryzyko zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podczas jednoczesnego podawania karwedylolu i diltiazemu obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia, rzadko prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych. Podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, jeśli karwedylol jest podawany doustnie z niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia typu werapamilu lub diltiazemu, z amiodaronem bądź innymi lekami przeciwarytmicznymi, należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze.¹⁶

Klonidyna: Stosowanie klonidyny jednocześnie z produktami o działaniu beta-adrenolitycznym może nasilać działanie hipotensyjne oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest przerwanie leczenia skojarzonego beta-adrenolitykiem i klonidyną, lek o działaniu beta-adrenolitycznym należy odstawić na kilka dni przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki klonidyny, aby zapobiec potencjalnemu efektowi z odbicia.¹⁷

Leki przeciwnadciśnieniowe: Podobnie jak inne beta-adrenolityki, karwedylol może nasilać działanie innych, stosowanych jednocześnie, leków przeciwnadciśnieniowych (np. alfa1-adrenolityków) lub leków wykazujących działanie hipotensyjne jako działanie niepożądane.¹⁸

Leki znieczulające: Zaleca się uważne kontrolowanie czynności życiowych pacjenta podczas znieczulenia ogólnego, ze względu na synergistyczne ujemne działanie inotropowe i hipotensyjne karwedylolu i leków używanych do znieczulenia.¹⁹

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ): Jednoczesne stosowanie NLPZ i beta-adrenolityków może spowodować zwiększenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia, co wynika ze wzajemnego antagonizowania efektów terapeutycznych.²⁰

Beta-agoniści o działaniu rozszerzającym oskrzela: Niekardioselektywne beta-adrenolityki znoszą działanie bronchodylatacyjne beta-adrenomimetyków rozszerzających oskrzela. Zaleca się dokładną obserwację pacjentów z chorobami dróg oddechowych podczas jednoczesnego stosowania tych leków.²¹

Interakcje karwedylolu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii karwedylolem może prowadzić do klinicznie istotnych interakcji, których mechanizm jest wieloczynnikowy:²²

1. Nasilenie działania hipotensyjnego – Wykazano, że alkohol etylowy ma silne działanie obniżające ciśnienie krwi, które może potęgować efekt hipotensyjny karwedylolu. To nakładanie się działań może prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego.²³
2. Wpływ na wchłanianie leku – Ponieważ karwedylol jest tylko słabo rozpuszczalny w wodzie, ale dobrze rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i/lub stopień wchłaniania karwedylolu w jelitach poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności.²⁴
3. Interakcja metaboliczna – Karwedylol jest częściowo metabolizowany przez enzym CYP2E1, który jest zarówno indukowany, jak i hamowany przez alkohol. Ta złożona interakcja metaboliczna może prowadzić do nieprzewidywalnych zmian w stężeniu karwedylolu we krwi.²⁵

Ze względu na wyżej wymienione mechanizmy interakcji, które mogą prowadzić do nasilenia działań niepożądanych karwedylolu, zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu podczas terapii tym lekiem. Pacjenci powinni być świadomi ryzyka nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego, który może powodować zawroty głowy, omdlenia i zwiększać ryzyko upadków, szczególnie u osób starszych.

Tabela klinicznie istotnych interakcji karwedylolu