Działania niepożądane leku Diaflix – przegląd profilu bezpieczeństwa

Diaflix to produkt leczniczy zawierający substancję czynną dapagliflozynę, dostępny w dawkach 5 mg i 10 mg w postaci tabletek powlekanych. Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny został dokładnie zbadany w wielu badaniach klinicznych u pacjentów z różnymi schorzeniami, w tym cukrzycą typu 2, niewydolnością serca oraz przewlekłą chorobą nerek.¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa dapagliflozyny pochodzą z szerokiej bazy badań klinicznych. W samych badaniach nad cukrzycą typu 2 leczeniu dapagliflozyną poddano ponad 15 000 pacjentów. Kompleksowa ocena bezpieczeństwa została przeprowadzona w analizie sumarycznej 13 krótkotrwałych badań klinicznych z udziałem 2360 pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg oraz 2295 osób otrzymujących placebo.²

Dodatkowo istotne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z dużych badań klinicznych:

• Badanie DECLARE (u pacjentów z cukrzycą typu 2) – 8574 pacjentów otrzymywało dapagliflozynę, z medianą ekspozycji wynoszącą 48 miesięcy.³
• Badanie DAPA-HF (u pacjentów z niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową) – 2368 pacjentów leczonych dapagliflozyną, z medianą ekspozycji wynoszącą 18 miesięcy.⁴
• Badanie DELIVER (u pacjentów z niewydolnością serca i frakcją wyrzutową lewej komory >40%) – 3126 pacjentów leczonych dapagliflozyną, z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy.^{40% (badanie DELIVER) 3 126 pacjentów leczono dapagliflozyną w dawce 10 mg, a 3 127 pacjentów otrzymywało placebo z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy.”>5}
• Badanie DAPA-CKD (u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek) – 2149 pacjentów leczonych dapagliflozyną, z medianą ekspozycji wynoszącą 27 miesięcy.⁶

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym w badaniach klinicznych były zakażenia narządów płciowych. Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny u pacjentów z niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek był zasadniczo spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa tego leku.⁷

Szczegółowy profil działań niepożądanych

Działania niepożądane dapagliflozyny są klasyfikowane według częstości występowania zgodnie z następującym schematem:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane wymienione poniżej zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania i systematyką układową (SOC). Częstość występowania została zdefiniowana zgodnie z poniższym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (8

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz w okresie po wprowadzeniu dapagliflozyny do obrotu. Żadne z działań niepożądanych nie było zależne od dawki.⁹

* Zgłaszano u ≥2% pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg i ≥1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej niż w grupie placebo.
** Zgłaszano przez badaczy jako możliwie mające związek, prawdopodobnie mające związek lub mające związek z leczeniem u ≥0,2% ochotników i o ≥1% częściej i co najmniej 3 ochotników więcej leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg w porównaniu z placebo.¹⁰

Opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia narządów płciowych

Zakażenia narządów płciowych, w tym zapalenie sromu i pochwy, zapalenie żołędzi prącia i inne pokrewne infekcje, zgłaszano u 5,5% pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Większość zakażeń miała nasilenie łagodne do umiarkowanego, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie. Zakażenia te rzadko prowadziły do przerwania stosowania dapagliflozyny.¹¹

Zakażenia narządów płciowych częściej występowały u kobiet (8,4% w grupie dapagliflozyny vs. 1,2% w grupie placebo) niż u mężczyzn. Pacjenci z podobnymi zakażeniami w wywiadzie byli bardziej narażeni na nawroty.¹²

W dużych badaniach klinicznych ciężkie zdarzenia niepożądane związane z zakażeniami narządów płciowych występowały rzadko:

• DECLARE: po 2 pacjentów w grupie dapagliflozyny i placebo.¹³
• DAPA-HF: brak ciężkich zdarzeń w grupie dapagliflozyny i jedno w grupie placebo.¹⁴
• DELIVER: po jednym pacjencie (<0,1%) z każdej grupy terapeutycznej.<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniu DELIVER po jednym (15
• DAPA-CKD: 3 pacjentów (0,1%) w grupie dapagliflozyny i żaden w grupie placebo.¹⁶

Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia zgorzeli Fourniera u pacjentów przyjmujących inhibitory SGLT2, w tym dapagliflozynę. W badaniu DECLARE z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 zgłoszono łącznie 6 przypadków zgorzeli Fourniera – jeden w grupie dapagliflozyny i 5 w grupie placebo.¹⁷

Hipoglikemia

Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach. W badaniach dapagliflozyny stosowanej w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sitagliptyną, częstość występowania epizodów łagodnej hipoglikemii była podobna (<5%) między grupami leczenia, włączając placebo.<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania hipoglikemii zależy od rodzaju terapii podstawowej stosowanej w badaniach klinicznych z cukrzycą. W badaniach klinicznych z zastosowaniem dapagliflozyny w monoterapii, w leczeniu skojarzonym z metforminą lub w leczeniu skojarzonym z sytagliptyną (z metforminą lub bez niej), częstość występowania zdarzeń lekkiej hipoglikemii była podobna (18

Częstość hipoglikemii była wyższa w badaniach, w których dapagliflozynę stosowano łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną:

• W terapii skojarzonej z glimepirydem: epizody łagodnej hipoglikemii po 24 i 48 tygodniach występowały u 6,0% i 7,9% pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu do 2,1% i 2,1% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹
• W terapii skojarzonej z insuliną: ciężka hipoglikemia występowała u 0,5% i 1,0% pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg po odpowiednio 24 i 104 tygodniach, oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. Epizody łagodnej hipoglikemii raportowano u 40,3% i 53,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną oraz u 34,0% i 41,6% pacjentów otrzymujących placebo po odpowiednio 24 i 104 tygodniach.²⁰
• W terapii dodanej do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika: ciężka hipoglikemia nie wystąpiła, natomiast lekka hipoglikemia odnotowana została u 12,8% pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg, w porównaniu do 3,7% pacjentów otrzymujących placebo.²¹

W dużych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka ciężkiej hipoglikemii podczas stosowania dapagliflozyny:

• DECLARE: ciężka hipoglikemia wystąpiła u 58 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną i u 83 (1,0%) pacjentów otrzymujących placebo.²²
• DAPA-HF: ciężka hipoglikemia wystąpiła u 4 (0,2%) pacjentów zarówno w grupie dapagliflozyny, jak i placebo.²³
• DELIVER: ciężka hipoglikemia wystąpiła u 6 (0,2%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 7 (0,2%) pacjentów otrzymujących placebo.²⁴
• DAPA-CKD: ciężka hipoglikemia wystąpiła u 14 (0,7%) pacjentów leczonych dapagliflozyną i u 28 (1,3%) pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Warto zaznaczyć, że w badaniach DELIVER i DAPA-CKD ciężka hipoglikemia była obserwowana wyłącznie u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁶

Niedobór płynów

Reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów występowały u <0,2% pacjentów i były równoważne w obu grupach.<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="W zbiorczych danych o bezpieczeństwie pochodzących z 13 badań reakcje sugerujące niedobór płynów (w tym, odwodnienie, hipowolemia lub hipotensja) zgłaszano u 1,1% osobników stosujących 10 mg dapagliflozyny i u 0,7% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie działania niepożądane związane z niedoborem płynów wystąpiły u 27

W dużych badaniach klinicznych obserwowano następujące częstości zdarzeń związanych z niedoborem płynów:

• DECLARE: zdarzenia sugerujące niedobór płynów wystąpiły u 213 (2,5%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 207 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia zgłaszano u 81 (0,9%) i 70 (0,8%) pacjentów odpowiednio w grupie dapagliflozyny i placebo.²⁸
• DAPA-HF: zdarzenia sugerujące niedobór płynów wystąpiły u 170 (7,2%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 153 (6,5%) pacjentów w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia odnotowano u 23 (1,0%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 38 (1,6%) pacjentów w grupie placebo.²⁹
• DELIVER: ciężkie zdarzenia sugerujące niedobór płynów wystąpiły u 35 (1,1%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 31 (1,0%) pacjentów w grupie placebo.³⁰
• DAPA-CKD: zdarzenia sugerujące niedobór płynów wystąpiły u 120 (5,6%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i u 84 (3,9%) pacjentów w grupie placebo. Ciężkie zdarzenia wystąpiły u 16 (0,7%) pacjentów w obu grupach.³¹

Cukrzycowa kwasica ketonowa

W badaniu DECLARE, z medianą czasu ekspozycji wynoszącą 48 miesięcy, zdarzenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) zgłaszano u 27 pacjentów w grupie dapagliflozyny w dawce 10 mg i u 12 pacjentów w grupie placebo. Spośród 27 pacjentów ze zdarzeniami DKA w grupie dapagliflozyny, 22 jednocześnie otrzymywało insulinę w momencie zdarzenia.³²

W innych dużych badaniach klinicznych, zdarzenia DKA były rzadkie:

• DAPA-HF: DKA zgłaszano u 3 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i u żadnego pacjenta w grupie placebo.³³
• DELIVER: DKA zgłaszano u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie dapagliflozyny i u żadnego pacjenta w grupie placebo.³⁴
• DAPA-CKD: nie zgłoszono zdarzeń DKA w grupie dapagliflozyny, a w grupie placebo zdarzenia te zgłoszono u 2 pacjentów z cukrzycą typu 2.³⁵

Zakażenia układu moczowego

Zakażenia układu moczowego częściej zgłaszano w przypadku stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo (odpowiednio 4,7% vs. 3,5%). Większość zgłaszanych zakażeń była łagodna do umiarkowanej, a pacjenci reagowali na standardowe leczenie. Zakażenia układu moczowego rzadko powodowały przerwanie stosowania dapagliflozyny.³⁶

Zakażenia częściej występowały u kobiet, a pacjenci z zakażeniem układu moczowego w wywiadzie częściej doświadczali nawrotów.³⁷

W dużych badaniach klinicznych, ciężkie zdarzenia niepożądane związane z zakażeniami układu moczowego występowały z następującą częstością:

• DECLARE: 79 (0,9%) zdarzeń w grupie dapagliflozyny vs. 109 (1,3%) zdarzeń w grupie placebo.³⁸
• DAPA-HF: 14 (0,6%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i 17 (0,7%) pacjentów w grupie placebo.³⁹
• DELIVER: 41 (1,3%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i 37 (1,2%) pacjentów w grupie placebo.⁴⁰
• DAPA-CKD: 29 (1,3%) pacjentów w grupie dapagliflozyny i 18 (0,8%) pacjentów w grupie placebo.⁴¹

Wzrost wartości kreatyniny

Działania niepożądane związane ze wzrostem stężenia kreatyniny (obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny, niewydolność nerek, wzrost kreatyniny we krwi i obniżone tempo przesączania kłębuszkowego) zgłaszano u 3,2% pacjentów leczonych dapagliflozyną w dawce 10 mg i u 1,8% pacjentów otrzymujących placebo.⁴²

Częstość występowania tych działań niepożądanych zależała od wyjściowej czynności nerek:

• U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub niewydolnością o łagodnym nasileniu (eGFR ≥60 ml/min/1,73 m²): 1,3% w grupie dapagliflozyny vs. 0,8% w grupie placebo.⁴³
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR ≥30 i <60 ml/min/1,73 m²): 18,5% w grupie dapagliflozyny vs. 9,3% w grupie placebo.<sup data-drug="Diaflix" data-section="Działania niepożądane" title="Te działania niepożądane były częstsze u pacjentów z początkowym eGFR ≥30 i 44

U większości pacjentów obserwowane zmiany stężenia kreatyniny w surowicy były niewielkie (≤44 mikromole/l lub ≤0,5 mg/dl) w stosunku do wartości początkowych. Wzrost stężenia kreatyniny był zazwyczaj przemijający przy ciągłym leczeniu lub odwracalny po zakończeniu leczenia.⁴⁵

W dużych badaniach klinicznych obserwowano następujące zmiany w eGFR:

• DECLARE: po 1 roku średnia wartość eGFR była nieco niższa, a po 4 latach nieco wyższa w grupie dapagliflozyny w porównaniu z grupą placebo.⁴⁶
• DAPA-HF: początkowe zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -4,3 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -1,1 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 20 miesiącach zmiana eGFR względem wartości wyjściowych była podobna w obu grupach: -5,3 ml/min/1,73 m² vs. -4,5 ml/min/1,73 m².⁴⁷
• DELIVER: po jednym miesiącu zmniejszenie średniej wartości eGFR wyniosło -3,7 ml/min/1,73 m² w grupie dapagliflozyny i -0,4 ml/min/1,73 m² w grupie placebo. Po 24 miesiącach zmiana była podobna w obu grupach: -4,2 ml/min/1,73 m² vs. -3,2 ml/min/1,73 m².⁴⁸

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dapagliflozyny obserwowany w badaniu klinicznym u dzieci w wieku 10 lat i starszych z cukrzycą typu 2 był podobny do profilu obserwowanego w badaniach z udziałem dorosłych.⁴⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.⁵⁰