Właściwości farmakokinetyczne
Diaflix 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne dapagliflozyny

Dapagliflozyna, substancja czynna leku Diaflix, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyki tej substancji, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, wraz z uwzględnieniem różnic w specjalnych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Dapagliflozyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu na czczo. Geometryczne średnie wartości Cmax i AUCτ w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawki 10 mg raz na dobę wynoszą odpowiednio 158 ng/ml i 628 ng h/ml. Całkowita biodostępność dapagliflozyny po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 78%.¹

Spożywanie posiłków ma wpływ na parametry wchłaniania leku. Zastosowanie dapagliflozyny razem z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 50% i wydłużenie Tmax o około 1 godzinę, jednak nie zmienia wartości AUC w porównaniu z wartościami uzyskanymi po zastosowaniu leku na czczo. Zmiany te nie są uznawane za klinicznie znaczące, dlatego dapagliflozyna może być stosowana zarówno podczas jak i między posiłkami.²

Dystrybucja

Dapagliflozyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 91%. Co istotne, wiązanie to nie ulega zaburzeniu przez współistniejące schorzenia, takie jak niewydolność nerek lub wątroby. Średnia objętość dystrybucji dapagliflozyny w stanie stacjonarnym wynosi 118 litrów, co wskazuje na dobrą dystrybucję tkankową substancji.³

Metabolizm

Dapagliflozyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez przekształcenie do dapagliflozyny 3-O-glukuronidu, który jest metabolitem nieaktywnym. Proces glukuronidacji zachodzi przy udziale enzymu UGT1A9, obecnego w wątrobie i nerkach. Warto podkreślić, że ani dapagliflozyna 3-O-glukuronid, ani inne metabolity nie biorą udziału w mechanizmie obniżania stężenia glukozy we krwi. Metabolizm za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 (CYP) u ludzi ma mniejsze znaczenie w procesie eliminacji dapagliflozyny.⁴

Eliminacja

Średni końcowy okres półtrwania (t1/2) dapagliflozyny w osoczu wynosi 12,9 godziny po pojedynczym podaniu dawki 10 mg zdrowym ochotnikom. Średni całkowity klirens układowy dapagliflozyny po podaniu dożylnym wynosi 207 ml/min.⁵

Dapagliflozyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki, przy czym mniej niż 2% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. W badaniu z użyciem dapagliflozyny znakowanej radioaktywnym węglem ¹⁴C odzyskano 96% dawki, z czego 75% w moczu, a 21% w kale. W kale około 15% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionej substancji.⁶

Liniowość

Ekspozycja dapagliflozyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 0,1 do 500 mg. Co istotne, farmakokinetyka substancji pozostaje niezmieniona po powtórnym zastosowaniu dobowych dawek przez okres do 24 tygodni, co potwierdza przewidywalny charakter właściwości farmakokinetycznych leku podczas długotrwałego stosowania.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększoną ekspozycję układową na dapagliflozynę. W stanie stacjonarnym, po zastosowaniu dawki 20 mg raz na dobę przez 7 dni, u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek średnia ekspozycja na dapagliflozynę była większa o:⁸

• 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 60% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 87% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie glukozy z moczem w stanie stacjonarnym jest wysoce zależne od czynności nerek. U pacjentów z cukrzycą typu 2 dobowe wydalanie glukozy z moczem wynosiło:⁹

• 85 g/dobę u osób z prawidłową czynnością nerek
• 52 g/dobę u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• 18 g/dobę u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 11 g/dobę u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Wpływ hemodializy na ekspozycję dapagliflozyny nie został dotychczas określony. Analizy przeprowadzone z użyciem modelu farmakokinetyki populacyjnej potwierdziły zwiększoną ekspozycję układową (AUC) u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Warto podkreślić, że ekspozycja ta nie różniła się znacząco u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zwiększenie parametrów farmakokinetycznych dapagliflozyny:¹¹

• U osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klasa A i B w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 12% i 36% w porównaniu z grupą kontrolną. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne.
• U osób z ciężkimi zaburzeniami (klasa C w skali Child-Pugh) średnie wartości Cmax i AUC były większe odpowiednio o 40% i 67% w porównaniu z grupą kontrolną.

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek sam w sobie, do 70 roku życia, nie powoduje klinicznie znaczącego zwiększenia ekspozycji na dapagliflozynę. Jednakże u osób starszych należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji ze względu na pogorszenie czynności nerek związane z wiekiem. Brak wystarczających danych do określenia stopnia ekspozycji na dapagliflozynę u pacjentów powyżej 70 roku życia.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka i farmakodynamika (glukozuria) dapagliflozyny u dzieci w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2 były podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2. Oznacza to, że właściwości farmakokinetyczne i efekty farmakodynamiczne są porównywalne w tych grupach wiekowych.¹³

Wpływ płci

U kobiet obserwuje się większą ekspozycję na dapagliflozynę w porównaniu z mężczyznami. Średnia wartość AUCss dapagliflozyny u kobiet jest o około 22% większa niż u mężczyzn.¹⁴

Wpływ rasy

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji układowej na dapagliflozynę pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej i azjatyckiej, co wskazuje, że czynnik etniczny nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leku.¹⁵

Wpływ masy ciała

Masa ciała wpływa na ekspozycję dapagliflozyny – u pacjentów z mniejszą masą ciała ekspozycja jest zwiększona, natomiast u pacjentów z większą masą ciała jest ona zmniejszona. Jednakże różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne.¹⁶

Informacje o badaniach przedklinicznych

Dane przedkliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po zastosowaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla człowieka. Podczas dwuletnich badań nad rakotwórczością nie stwierdzono, aby dapagliflozyna, w dawkach stosowanych w tych badaniach, powodowała powstawanie guzów u myszy czy szczurów.¹⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano pewne działania niepożądane dapagliflozyny związane z rozwojem nerek:

1. Bezpośrednie podanie dapagliflozyny młodocianym szczurom odstawionym od matki oraz pośrednia ekspozycja w późnej fazie ciąży (okres odpowiadający 2 i 3 trymestrowi ciąży u ludzi) i podczas karmienia piersią wiązało się ze zwiększoną częstością występowania i/lub nasileniem rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u potomstwa.¹⁸
2. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, którym podawano dapagliflozynę od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano przypadki rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych po zastosowaniu wszystkich dawek. Nawet przy najmniejszej zastosowanej dawce ekspozycja u młodocianych była 15-krotnie większa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zmiany te wiązały się z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek. Rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych nie uległo całkowitemu cofnięciu w ciągu około 1 miesiąca okresu zdrowienia.¹⁹
3. W badaniu rozwoju przed i poporodowego, w którym szczury matki otrzymywały lek od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, a młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia, zaobserwowano zwiększoną częstość lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u dorosłego potomstwa leczonych matek, ale tylko przy zastosowaniu największych badanych dawek. Ekspozycja na dapagliflozynę u matki i młodocianego osobnika była odpowiednio 1415-krotnością i 137-krotnością wartości obserwowanych u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.²⁰

Dodatkowa toksyczność rozwojowa obejmowała zależną od dawki redukcję masy ciała młodocianych, obserwowaną po zastosowaniu dawek ≥15 mg/kg na dobę (związane z ekspozycją u młodocianych będącą ≥29-krotnością wartości u ludzi przy zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Toksyczność macierzyńska była widoczna tylko przy najwyższych badanych dawkach i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i spożycia pokarmu.²¹

W dodatkowych badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach zbieżnych z podstawowymi okresami organogenezy u każdego z gatunków:²²

• U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej po zastosowaniu żadnej z badanych dawek. Przy największej badanej dawce ekspozycja układowa wynosiła 1191-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.
• U szczurów dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek ani działania teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.

Mechanizm działania i skuteczność kliniczna

Mechanizm działania

Dapagliflozyna jest silnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) z wartością Ki wynoszącą 0,55 nM. Zahamowanie SGLT2 przez dapagliflozynę zmniejsza wchłanianie zwrotne glukozy z filtracji kłębuszkowej w proksymalnym kanaliku nerkowym, jednocześnie zmniejszając reabsorpcję sodu, co prowadzi do wydalania glukozy z moczem i osmozy diuretycznej.²³

Dapagliflozyna zwiększa dostarczanie sodu do kanalika dystalnego, co zwiększa cewkowo-kłębuszkowe sprzężenie zwrotne i zmniejsza ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe. Ten mechanizm w połączeniu z osmozą diuretyczną prowadzi do:²⁴

• zmniejszenia hiperwolemii
• obniżenia ciśnienia krwi
• zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego

Powyższe efekty mogą korzystnie wpływać na przebudowę serca, czynność rozkurczową oraz zachowanie czynności nerek. Badania kliniczne DAPA-HF, DELIVER i DAPA-CKD wykazały, że korzystny wpływ dapagliflozyny na serce i nerki nie zależy wyłącznie od jej działania zmniejszającego stężenie glukozy we krwi i nie ogranicza się do pacjentów z cukrzycą.²⁵

Dapagliflozyna poprawia kontrolę glikemii zarówno na czczo, jak i po posiłku poprzez zmniejszenie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach i wydalanie jej z moczem. Wydalanie glukozy obserwuje się już po zastosowaniu pierwszej dawki i utrzymuje się ono przez całą 24-godzinną przerwę między dawkami oraz przez cały okres leczenia.²⁶

Ilość glukozy usuwanej przez nerki dzięki działaniu dapagliflozyny zależy od stężenia glukozy we krwi i stopnia filtracji kłębuszkowej (GFR). U osób z prawidłowym stężeniem glukozy we krwi dapagliflozyna ma mniejszą skłonność do powodowania hipoglikemii. Dapagliflozyna nie zaburza prawidłowego endogennego wytwarzania glukozy w odpowiedzi na hipoglikemię i działa niezależnie od wydzielania i działania insuliny.²⁷

W badaniach klinicznych dotyczących dapagliflozyny obserwowano poprawę wskaźnika HOMA beta-cell (model oceny homeostazy dla czynności komórek beta). SGLT2 ulega selektywnej ekspresji w nerkach. Dapagliflozyna nie hamuje innych transporterów glukozy ważnych dla transportu glukozy do tkanek peryferyjnych i jest ponad 1400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.^{1 400 razy bardziej selektywna dla SGLT2 niż dla SGLT1, głównego transportera odpowiedzialnego za absorpcję glukozy w jelitach.”>28}

Działanie farmakodynamiczne

Dapagliflozyna wywołuje zwiększone wydalanie glukozy z moczem zarówno u zdrowych ochotników, jak i u osób z cukrzycą typu 2. Około 70 gramów glukozy na dobę (odpowiadające 280 kcal/dobę) było wydalane z moczem po stosowaniu dawki 10 mg na dobę przez 12 tygodni u pacjentów z cukrzycą typu 2. Długotrwałe wydalanie glukozy obserwowano u tych pacjentów stosujących dapagliflozynę w dawce 10 mg na dobę przez okres do 2 lat.²⁹

Wydalanie glukozy z moczem po zastosowaniu dapagliflozyny skutkuje również osmozą diuretyczną i zwiększeniem objętości moczu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych dawką 10 mg zwiększenie objętości moczu utrzymywało się do 12 tygodni, a objętość wynosiła około 375 ml na dobę. Zwiększenie objętości moczu było związane z małym i przemijającym zwiększeniem wydalania sodu z moczem, które nie skutkowało zmianą stężenia jonów sodu w surowicy.³⁰

Obserwowano również przemijające (3-7 dni) zwiększenie wydalania kwasu moczowego z moczem, któremu towarzyszyło przedłużone obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W 24. tygodniu zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy wynosiło od -48,3 do -18,3 mikromoli na litr (-0,87 do -0,33 mg/dl).³¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W czternastu podwójnie zaślepionych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających bezpieczeństwo i skuteczność dapagliflozyny w kontroli glikemii uczestniczyło 7056 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2, z czego 4737 otrzymywało dapagliflozynę.³²

Czas trwania badań wynosił:³³

• 12 badań – 24 tygodnie, z czego 8 przedłużono o 24-80 tygodni (całkowity czas do 104 tygodni)
• 1 badanie – 28 tygodni
• 1 badanie – 52 tygodnie, przedłużone o kolejne 52 i 104 tygodnie (całkowity czas 208 tygodni)

Charakterystyka pacjentów biorących udział w badaniach:³⁴

• Średni czas trwania cukrzycy: od 1,4 do 16,9 lat
• Zaburzenia czynności nerek: łagodne u 50%, umiarkowane u 11%
• Płeć: 51% mężczyźni
• Rasa: 84% biała, 8% azjatycka, 4% czarna, 4% inne grupy rasowe
• BMI ≥27 u 81% uczestników

Przeprowadzono również dwa 12-tygodniowe badania z grupą kontrolną placebo u pacjentów z nieodpowiednio wyrównaną cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym.³⁵

Dodatkowo, przeprowadzono badanie skutków leczenia na układ sercowo-naczyniowy (badanie DECLARE) z zastosowaniem dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo, z udziałem 17 160 pacjentów z cukrzycą typu 2 z ustalonym rozpoznaniem choroby sercowo-naczyniowej lub bez takiego rozpoznania, w celu oceny wpływu leczenia na zdarzenia sercowo-naczyniowe i zdarzenia dotyczące nerek.³⁶