Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dapagliflozyny

Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dapagliflozyny pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań, które dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Badania te obejmowały ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Ocena potencjału rakotwórczego

Przeprowadzono dwuletnie badania dotyczące potencjału rakotwórczego dapagliflozyny na modelach zwierzęcych. W zakresie dawek stosowanych w tych badaniach nie stwierdzono, aby dapagliflozyna indukowała powstawanie guzów u myszy lub szczurów, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego w dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania przedkliniczne wskazują na szczególne oddziaływanie dapagliflozyny na rozwój układu moczowego u rozwijających się organizmów. Wykazano, że ekspozycja na dapagliflozynę w różnych fazach rozwojowych może prowadzić do zmian morfologicznych w nerkach.³

Toksyczność u młodych osobników

W badaniu toksyczności u młodych szczurów, którym podawano dapagliflozynę bezpośrednio od 21 do 90 doby po urodzeniu, obserwowano rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych przy wszystkich badanych dawkach. Ekspozycja przy najniższej zastosowanej dawce była 15-krotnie wyższa niż przy maksymalnej dawce zalecanej u ludzi. Zmiany te wiązały się z zależnym od dawki zwiększeniem masy nerek i makroskopowym rozrostem nerek. Warto podkreślić, że rozszerzenie miedniczek i kanalików nerkowych nie uległo całkowitemu odwróceniu w ciągu około 1 miesiąca po zakończeniu podawania leku.⁴

Rozwój przed i poporodowy

W badaniu rozwoju przed i poporodowego, w którym szczury matki otrzymywały dapagliflozynę od 6 dnia ciąży do 21 dnia po porodzie, młode osobniki były pośrednio narażone na działanie leku in utero i podczas karmienia. Przeprowadzono również dodatkowe badania oceniające ekspozycję na dapagliflozynę w mleku i u młodych osobników. Przy najwyższych badanych dawkach obserwowano zwiększoną częstość występowania lub nasilenie rozszerzania miedniczek i kanalików nerkowych u dorosłego potomstwa leczonych matek. Ekspozycja na dapagliflozynę przy tych dawkach była znacząco wyższa od wartości terapeutycznych u ludzi (1415-krotność u matki i 137-krotność u młodocianych osobników w porównaniu do wartości obserwowanych przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi).⁵

Dodatkowa toksyczność rozwojowa objawiała się zależną od dawki redukcją masy ciała młodocianych i była obserwowana jedynie po zastosowaniu dawek ≥15 mg/kg na dobę (ekspozycja u młodocianych ≥29-krotnie wyższa niż u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce). Toksyczność u samic matczynych występowała tylko przy najwyższych badanych dawkach i ograniczała się do przemijającego zmniejszenia masy ciała i spożycia pokarmu.⁶

Warto zauważyć, że dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) dla toksyczności rozwojowej, była najniższą badaną dawką, związaną z około 19-krotnie wyższą ekspozycją układową u matki w porównaniu do ekspozycji u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁷

Badania rozwoju zarodka i płodu

W dodatkowych badaniach oceniających rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików, dapagliflozynę podawano w okresach odpowiadających podstawowym fazom organogenezy u tych gatunków. Wyniki tych badań wskazują na wysokie marginesy bezpieczeństwa w zakresie potencjalnych działań teratogennych:

• U królików nie obserwowano toksyczności macierzyńskiej ani rozwojowej przy żadnej z badanych dawek, przy czym najwyższa badana dawka wiązała się z ekspozycją układową 1191-krotnie wyższą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi.⁸
• U szczurów dapagliflozyna nie wykazywała działania letalnego na zarodek ani działania teratogennego przy ekspozycji do 1441-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Wyniki badań przedklinicznych dapagliflozyny wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie potencjału genotoksycznego i rakotwórczego. Jednak należy zwrócić uwagę na obserwowane zmiany w układzie moczowym, szczególnie w rozwijających się nerkach u młodych osobników. Dane te są istotne w kontekście oceny stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu dapagliflozyny u kobiet w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, kiedy następuje intensywny rozwój nerek u płodu, a także u kobiet karmiących piersią oraz u dzieci i młodzieży.¹⁰

Warto podkreślić, że ekspozycja na dapagliflozynę w badaniach przedklinicznych, przy której obserwowano działania niepożądane, była wielokrotnie wyższa niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi, co zapewnia istotny margines bezpieczeństwa. Niemniej jednak, ze względu na możliwy wpływ na rozwój nerek, należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dapagliflozyny w populacjach wrażliwych.¹¹