Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Dane farmakokinetyczne dazatynibu pochodzą z obszernych badań obejmujących 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz grupę 84 pacjentów. Wyniki badań pozwoliły na szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej, co ma kluczowe znaczenie dla racjonalnej farmakoterapii.¹

Wchłanianie i biodostępność

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) w czasie od 0,5 do 3 godzin po przyjęciu leku. Istotną właściwością farmakokinetyczną dazatynibu jest proporcjonalność dawki – zwiększenie średniej ekspozycji (AUCτ) jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg stosowanych dwa razy na dobę.²

Pokarm znacząco modyfikuje biodostępność dazatynibu. Badania wykazały, że podanie leku 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym skutkuje 14% wzrostem średniej wartości AUC, natomiast po posiłku ubogotłuszczowym obserwowano jeszcze większy, bo 21% wzrost ekspozycji. Warto podkreślić, że zmienność ekspozycji na dazatynib jest wyraźnie mniejsza po podaniu z posiłkiem (32% CV dla posiłku wysokotłuszczowego i 39% CV dla posiłku ubogotłuszczowego) w porównaniu do podania na czczo (47% CV). Obserwowane różnice, choć istotne statystycznie, nie zmieniają ekspozycji w sposób klinicznie znaczący.³

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie z międzyosobniczej zmienności biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu ze zmienności osobniczej biodostępności i klirensu leku (odpowiednio 30% i 32% CV). Co istotne, losowa zmienność ekspozycji prawdopodobnie nie wpływa na łączną ekspozycję, skuteczność ani bezpieczeństwo terapii.⁴

Dystrybucja w organizmie

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 L, przy współczynniku zmienności CV% 93%. Tak wysoka wartość wskazuje na znaczącą dystrybucję leku w przestrzeni pozanaczyniowej i przenikanie do tkanek.⁵

W klinicznie istotnych stężeniach dazatynib wykazuje wysokie wiązanie z białkami osocza – badania in vitro potwierdziły, że około 96% leku wiąże się z białkami osocza. Ta właściwość ma znaczenie dla interpretacji stężeń frakcji wolnej leku i potencjalnych interakcji lekowych na poziomie wiązania z białkami.⁶

Metabolizm

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu z udziałem licznych enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom znakowanego izotopowo dazatynibu (100 mg) stwierdzono, że lek w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 29% całkowitej radioaktywności krążącej w osoczu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację dazatynibu jest cytochrom CYP3A4.⁷

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, metabolity dazatynibu według badań in vitro nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych leku, co sugeruje, że ich aktywność jest znacznie mniejsza niż związku macierzystego lub nie wykazują istotnej aktywności farmakologicznej.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania dazatynibu wynosi średnio od 3 do 5 godzin, przy czym dla pacjentów określono go na poziomie 5-6 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 L/godz. (CV% 81,3%). Ta wysoka wartość klirensu jest wynikiem intensywnego metabolizmu leku.⁹

Dazatynib jest eliminowany głównie z kałem, przeważnie w postaci metabolitów. Badania z użyciem znakowanego węglem [¹⁴C] dazatynibu wykazały, że około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, z czego 85% z kałem, a jedynie 4% z moczem. Co ważne, lek w postaci niezmienionej stanowił jedynie 0,1% ilości wydalanej z moczem i 19% ilości wydalanej z kałem.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Z uwagi na istotną rolę wątroby w metabolizmie dazatynibu, zaburzenia czynności tego narządu mogą wpływać na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono specjalne badania oceniające ten wpływ po podaniu pojedynczej dawki:

• 8 osobom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby podano dawkę 50 mg
• 5 osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby podano dawkę 20 mg
• Osobom z prawidłową czynnością wątroby podano dawkę 70 mg

Wyniki po normalizacji do dawki 70 mg wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby redukcja była jeszcze większa – wartości Cmax i AUC były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Ze względu na znikomy udział nerek w eliminacji dazatynibu i jego metabolitów (zaledwie 4% dawki leku wydala się przez nerki), zaburzenia czynności nerek mają prawdopodobnie niewielki wpływ na farmakokinetykę dazatynibu.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z których 72 otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³

Badania wykazały, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.¹⁴

Szczegółowa ocena farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzona u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką bądź guzami litymi obejmowała podawanie leku w dawkach:

• od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę
• od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę

Połączone dane z dwóch badań wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany niezależnie od grupy wiekowej, osiągając średnie Tmax po 0,5-6 godzinach. Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych. Podobnie jak u dorosłych, farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży była proporcjonalna do dawki, ze zwiększaniem ekspozycji zależnym od zastosowanej dawki.¹⁵

Co istotne, nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki była podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania.¹⁶

Symulacje oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej pozwoliły przewidzieć, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała powinno zapewnić podobną ekspozycję jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Dane te są szczególnie istotne przy planowaniu zmiany postaci leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne w ujęciu tabelarycznym