Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa dazatynibu został kompleksowo oceniony w szeregu badań nieklinicznych prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Toksyczność układowa w badaniach nieklinicznych

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że toksyczność pierwotna dazatynibu dotyczyła przede wszystkim trzech układów: pokarmowego, krwiotwórczego oraz limfatycznego. U szczurów i małp czynnikiem ograniczającym możliwość zwiększania dawki była toksyczność dotycząca przewodu pokarmowego, gdzie głównym narządem docelowym było jelito.²

W ramach toksyczności hematologicznej, u szczurów wystąpiły nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów dotyczących czerwonych krwinek, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym. Podobne objawy obserwowano również u małp, jednakże występowały one z mniejszą częstością. Toksyczność limfatyczna u szczurów objawiała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie i grasicy, wraz z towarzyszącym spadkiem masy organów limfatycznych. Co istotne, zmiany w układzie pokarmowym, krwiotwórczym i limfatycznym miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku.³

Wpływ na nerki

W badaniach długotrwałych (do 9 miesięcy) prowadzonych na małpach zaobserwowano wpływ dazatynibu na nerki, który ograniczał się głównie do zwiększonej śródmiąższowej mineralizacji nerek. Efekt ten był jedynym istotnym objawem nefrotoksyczności obserwowanym w badaniach na tym gatunku.⁴

Działania krwotoczne i wpływ na hemostazę

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu małpom zaobserwowano krwotok skórny. Co ciekawe, podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym podaniem leku, zarówno u małp jak i u szczurów. Badania in vitro wykazały, że dazatynib hamuje agregację płytek krwi, a w badaniach in vivo u szczurów stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia. Jednakże nie odnotowano występowania samoistnych krwotoków, co sugeruje, że wpływ dazatynibu na hemostazę może być kontrolowany.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wskazały na potencjalny wpływ dazatynibu na repolaryzację komór serca. Zaobserwowano działanie leku na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co mogłoby sugerować możliwość wydłużania odstępu QT. Jednak w badaniach in vivo prowadzonych na małpach z zachowanym stanem świadomości, u których zastosowano telemetryczną ocenę EKG po jednorazowym podaniu leku, nie stwierdzono zmian w odstępie QT ani innych istotnych zmian w zapisie elektrokardiogramu.⁶

Potencjał genotoksyczny i mutagenny

Przeprowadzone badania genotoksyczności dazatynibu dały niejednoznaczne wyniki. W testach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) nie wykazano działania mutagennego dazatynibu. Również w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo na szczurach nie stwierdzono genotoksyczności. Jednakże w badaniach in vitro na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) dazatynib wykazywał efekt klastogenny, co wskazuje na potencjalne działanie uszkadzające strukturę chromosomów.⁷

Wpływ na rozród i rozwój płodu

W standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic. Jednakże przy dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi obserwowano obumieranie płodów. W badaniach rozwoju embrionalno-płodowego dazatynib powodował obumieranie embrionów oraz związane z tym zmniejszenie liczebności miotów u szczurów. Dodatkowo stwierdzono zmiany w rozwoju kośćca płodu zarówno u szczurów, jak i u królików.⁸

Co szczególnie istotne, wymienione powyżej zaburzenia rozwojowe występowały po dawkach, które nie wywoływały toksyczności u samic ciężarnych. Wskazuje to na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Wpływ dazatynibu na płodność kobiet i mężczyzn pozostaje nieznany.⁹

Immunosupresja i fototoksyczność

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Co ważne, efekt ten można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania leku. W kontekście potencjalnej fototoksyczności, badania in vitro przeprowadzone na mysich fibroblastach (oceniane na podstawie wychwytu neutralnego promieniowania czerwonego) wykazały fototoksyczne działanie dazatynibu. Jednakże w badaniach in vivo na bezwłosych samicach myszy, którym podano jednorazową dawkę leku, nie stwierdzono fototoksyczności, nawet przy ekspozycji 3-krotnie przewyższającej narażenie występujące u ludzi stosujących zalecane dawki lecznicze (ocenione na podstawie AUC).¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki (3 mg/kg/dobę) wiązało się z poziomem ekspozycji w osoczu (AUC) zasadniczo równoważnym ekspozycji u ludzi podczas stosowania dawki początkowej dazatynibu z zalecanego zakresu 100-140 mg na dobę.¹¹

W badaniach tych zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki. Dodatkowo stwierdzono wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Znaczenie tych wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi nie zostało jednoznacznie określone.¹²