Właściwości farmakodynamiczne
Dasatinib Zentiva 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne dazatynibu

Dazatynib, substancja czynna produktu leczniczego Dasatinib Zentiva, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy proteinowej (kod ATC: L01EA02). Lek wykazuje złożone działanie molekularne, które stanowi podstawę jego skuteczności klinicznej w terapii nowotworów hematologicznych, szczególnie przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Dazatynib charakteryzuje się wielokierunkowym działaniem hamującym na kinazy, co wyróżnia go spośród innych leków z tej grupy. Główne cechy jego działania farmakodynamicznego obejmują:

• Hamowanie aktywności kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC
• Jednoczesne hamowanie innych wybranych kinaz onkogennych, w tym c-KIT, kinaz receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ
• Silne działanie inhibicyjne w zakresie subnanomolarnym (0,6-0,8 nM) w stosunku do kinazy BCR-ABL
• Zdolność wiązania zarówno z nieaktywną, jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL

Ta złożona aktywność inhibicyjna stanowi o szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego dazatynibu i jego skuteczności również w przypadkach oporności na inne inhibitory kinaz tyrozynowych.²

Aktywność w badaniach in vitro

W badaniach laboratoryjnych na liniach komórek białaczkowych dazatynib wykazał aktywność zarówno wobec komórek wrażliwych, jak i opornych na imatynib. Ta uniwersalność działania jest szczególnie istotna w kontekście różnych mechanizmów oporności na leczenie. Badania przedkliniczne wskazują, że dazatynib może przełamywać oporność wynikającą z:

• Zwiększonej ekspresji BCR-ABL
• Mutacji domeny kinazy BCR-ABL
• Aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, HCK)
• Zwiększonej ekspresji genu determinującego oporność wielolekową

Warto podkreślić, że dazatynib wykazuje aktywność hamującą wobec kinaz rodziny SRC już w stężeniach subnanomolarnych, co potwierdza jego wysoką skuteczność molekularną.³

Skuteczność w modelach przedklinicznych

Badania na modelach zwierzęcych dostarczyły istotnych danych potwierdzających skuteczność dazatynibu in vivo. W eksperymentach z zastosowaniem mysiego modelu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) wykazano, że dazatynib:

• Zapobiega progresji fazy przewlekłej CML do fazy blastycznej
• Przedłuża czas przeżycia myszy z komórkami CML pochodzącymi od pacjentów
• Wykazuje skuteczność wobec komórek białaczkowych umiejscowionych w różnych lokalizacjach, w tym w ośrodkowym układzie nerwowym

Ta ostatnia właściwość jest szczególnie istotna klinicznie, ponieważ wskazuje na potencjalną skuteczność leku w przypadku zajęcia OUN przez proces białaczkowy.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania wczesnej fazy

Pierwsze dowody na skuteczność kliniczną dazatynibu uzyskano już w badaniach I fazy. U pierwszych 84 pacjentów leczonych dazatynibem i obserwowanych przez okres do 27 miesięcy uzyskano odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną we wszystkich fazach przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Istotne jest, że uzyskane odpowiedzi wykazywały trwałość niezależnie od fazy choroby.⁵

Badania kliniczne fazy II

Program badań klinicznych dazatynibu obejmował szereg badań ukierunkowanych na ocenę jego skuteczności w różnych fazach CML oraz w Ph+ ALL, szczególnie u pacjentów z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia imatynibem:

• Przeprowadzono 4 otwarte badania kliniczne II fazy, jednoramienne, bez grupy kontrolnej
• Badania miały na celu określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dazatynibu u pacjentów z:
  • CML w fazie przewlekłej
  • CML w fazie akceleracji
  • CML w mieloblastycznej postaci przełomu blastycznego
• Badania obejmowały pacjentów, u których stwierdzono oporność lub nietolerancję imatynibu

Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badanie z randomizacją pacjentów w fazie przewlekłej CML, u których nie uzyskano odpowiedzi po wstępnym leczeniu imatynibem w dawce 400 lub 600 mg. W badaniach tych początkowa dawka dazatynibu wynosiła 70 mg dwa razy na dobę, z możliwością modyfikacji w celu zwiększenia skuteczności lub kontroli toksyczności.⁶