Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Dasatinib Zentiva

Stosowanie dazatynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe interakcje lekowe, działania niepożądane oraz wpływ na określone populacje pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku Dasatinib Zentiva.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest substratem oraz inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Należy zwrócić uwagę na następujące interakcje:

• Silne inhibitory CYP3A4 (m.in. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) – ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ekspozycję na dazatynib, dlatego nie zaleca się ich równoczesnego stosowania z produktem Dasatinib Zentiva³
• Induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty zawierające ziele dziurawca) – mogą znacznie zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów przyjmujących dazatynib należy stosować alternatywne produkty lecznicze o słabszym działaniu indukującym CYP3A4⁴
• Substraty CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl, alkaloidy sporyszu) – jednoczesne stosowanie dazatynibu może zwiększać ekspozycję na substrat CYP3A4, dlatego należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu tych leków⁵
• Leki wpływające na pH przewodu pokarmowego – antagoniści receptora H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 ani inhibitorów pompy protonowej, a leki zawierające wodorotlenek aluminium/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed podaniem dazatynibu lub 2 godziny po jego zastosowaniu⁶

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – na podstawie badań farmakokinetycznych, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Należy jednak zachować ostrożność podczas podawania dazatynibu tym pacjentom ze względu na ograniczenia badań klinicznych.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.⁸

Zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi z rozmazem (CBCs):

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w monoterapii: co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi⁹
• U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBCs należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zasadniczo odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem mogą wystąpić powikłania krwotoczne o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych obserwowano:¹³

• U pacjentów z CML w fazie przewlekłej (n=548) – krwawienie stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 5 pacjentów (1%)¹⁴
• U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej – ciężkie krwawienie w OUN wystąpiło u 1% pacjentów (w jednym przypadku zakończyło się zgonem i było związane z małopłytkowością stopnia 4.)¹⁵
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej¹⁶
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej¹⁷

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem była zazwyczaj związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Ponadto, badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi.¹⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie produktów leczniczych hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.¹⁹

Retencja płynów

Dazatynib może powodować retencję płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 13 pacjentów (5%) w grupie stosującej dazatynib i u 2 pacjentów (1%) w grupie stosującej imatynib po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.²⁰

Wśród pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, ciężka retencja płynów wystąpiła u 32 pacjentów (6%) otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce (n=548).²¹

U pacjentów z objawami wskazującymi na wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność oraz suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²²

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zazwyczaj leczone objawowo, za pomocą leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²³

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów, dlatego należy dokładnie monitorować ich stan.²⁴

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁵

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

Podczas stosowania dazatynibu zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.²⁶

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów:

• Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej²⁷
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia²⁸
• Należy rozważyć wykonanie echokardiografii u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc²⁹
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić czynniki etiologiczne, takie jak wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach³⁰

Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych, należy zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny. W przypadku niestwierdzenia innej przyczyny albo braku poprawy po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki leku należy rozważyć rozpoznanie TNP.³¹

W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia tym lekiem.³²

Wydłużenie odstępu QT

Dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT), co wykazano w badaniach in vitro.³³

W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej:

• Wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (<1%) w grupie dazatynibu (n=258) i u 1 pacjenta (<1%) w grupie imatynibu (n=258)<sup data-drug="Dasatinib Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (34
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem³⁵
• QTcF > 500 msec stwierdzono u jednego pacjenta (<1%) w każdej z grup<sup data-drug="Dasatinib Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U jednego pacjenta ( 500 msec”>36

U pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia, należy stosować dazatynib z ostrożnością. Dotyczy to osób z:³⁷

• hipokalemią lub hipomagnezemią
• wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT
• leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny

Przed podaniem dazatynibu należy uzupełnić niedobór potasu oraz magnezu.³⁸

Działania niepożądane związane z sercem

U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono działania niepożądane związane z sercem, takie jak:³⁹

• zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• wysięk osierdziowy
• zaburzenia rytmu serca
• kołatanie serca
• wydłużenie odstępu QT
• zawał serca (w tym zakończony zgonem)

Działania niepożądane związane z sercem występowały dużo częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie. Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów niewydolności serca, takich jak ból w piersiach, skrócenie oddechu i obfite pocenie się.⁴⁰

Jeśli wystąpią objawy niewydolności serca, zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia CML. Po ustąpieniu objawów, przed wznowieniem leczenia dazatynibem należy wykonać ocenę czynnościową.⁴¹

Zasady modyfikacji dawkowania w zależności od nasilenia działań niepożądanych:

• W przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.) – dazatynib można podać w niezmienionej dawce⁴²
• W przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) – dazatynib należy podać w zmniejszonej dawce⁴³

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, związane były z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁴⁵

Jeśli u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:

1. Przerwać leczenie dazatynibem⁴⁶
2. Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13⁴⁷

Nie należy wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13.⁴⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B może dojść do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁴⁹

Zalecenia dotyczące postępowania:

• U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem Dasatinib Zentiva⁵⁰
• Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B⁵¹
• Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia produktem Dasatinib Zentiva, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁵²

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych oceniających stosowanie dazatynibu u dzieci i młodzieży zaobserwowano działania niepożądane związane ze wzrostem kości i rozwojem:⁵³

• U pacjentów z Ph+ CML-CP z opornością lub nietolerancją imatynibu oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP dotychczas nieleczonych – po co najmniej 2 latach leczenia, działania niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 6 (4,6%) pacjentów, w tym jedno o nasileniu ciężkim (opóźnienie wzrostu stopnia 3)⁵⁴
• Zgłoszone przypadki obejmowały: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię⁵⁵

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem w badaniach klinicznych obserwowano zahamowanie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi.⁵⁶

Zalecane jest monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem.⁵⁷

Substancje pomocnicze

Dasatinib Zentiva zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁸

Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, dlatego produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁹

Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach produktu Dasatinib Zentiva