Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dazatynib, jako substrat enzymu CYP3A4, podlega licznym interakcjom farmakokinetycznym z produktami leczniczymi, które mogą wpływać na jego metabolizm i tym samym zmieniać stężenie tego leku w osoczu krwi. Ponadto dazatynib może również wpływać na metabolizm innych leków, które są substratami tego samego enzymu cytochromu P450.¹

Substancje czynne zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Inhibitory enzymu CYP3A4 mogą znacząco zwiększać ekspozycję organizmu na dazatynib. Dotyczy to szczególnie silnych inhibitorów tego enzymu, takich jak ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna czy sok grejpfrutowy. Z uwagi na możliwość istotnego zwiększenia stężenia dazatynibu w osoczu, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów otrzymujących ten lek.²

Warto zaznaczyć, że dazatynib w stężeniach istotnych klinicznie wiąże się z białkami osocza w około 96%. Chociaż nie wykonano szczegółowych badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami, potencjał wypierania i jego znaczenie kliniczne pozostają nieznane.³

Substancje czynne zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Leki indukujące aktywność enzymu CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonego metabolizmu dazatynibu i w konsekwencji do zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Badania kliniczne wykazały, że podanie ryfampicyny (600 mg wieczorem przez 8 dni) przed zastosowaniem dazatynibu zmniejszyło pole pod krzywą stężenia (AUC) dazatynibu aż o 82%.⁴

Do innych leków, które mogą indukować CYP3A4 i tym samym zmniejszać stężenie dazatynibu, należą:

• Deksametazon – słaby induktor, przy jednoczesnym stosowaniu może zmniejszać AUC dazatynibu o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego⁵
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)⁶

Z uwagi na możliwość istotnego obniżenia stężenia dazatynibu w osoczu, nie zaleca się stosowania silnych induktorów CYP3A4 u pacjentów leczonych dazatynibem. Jeśli u pacjenta wskazane jest podawanie ryfampicyny lub innych silnych induktorów tego enzymu, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym.⁷

Interakcje z lekami regulującymi pH soku żołądkowego

Rozpuszczalność dazatynibu jest zależna od pH, co powoduje, że zmiana kwaśności soku żołądkowego może istotnie wpływać na wchłanianie tego leku. Zarówno antagoniści receptora histaminowego H2 (np. famotydyna), jak i inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na dazatynib poprzez przewlekłe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego.⁸

Badania kliniczne wykazały, że:

• Podanie famotydyny na 10 godzin przed jednorazową dawką dazatynibu zmniejszyło ekspozycję na ten lek o 61%⁹
• Podanie 40 mg omeprazolu przez 4 dni przed zastosowaniem 100 mg dazatynibu spowodowało zmniejszenie AUC dazatynibu o 43% oraz Cmax o 42%¹⁰

Z uwagi na powyższe interakcje, u pacjentów leczonych dazatynibem zaleca się stosowanie leków zobojętniających sok żołądkowy zamiast antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej.¹¹

W przypadku leków zobojętniających sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu) również wykazano, że jednoczesne podawanie z dazatynibem zmniejsza AUC tego leku o 55% i Cmax o 58%. Istotne jest jednak, że gdy leki zobojętniające podawano 2 godziny przed lub 2 godziny po zastosowaniu dazatynibu, nie obserwowano znaczących zmian w jego stężeniu i ekspozycji. Dlatego zaleca się, aby leki zobojętniające podawać do 2 godzin przed lub co najmniej 2 godziny po przyjęciu dazatynibu.¹²

Wpływ dazatynibu na stężenie innych produktów leczniczych

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substraty enzymu CYP3A4. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (substrat CYP3A4) przez zwiększenie AUC o 20% i Cmax o 37%. Nie można wykluczyć, że efekt ten może być silniejszy po wielokrotnym podaniu dazatynibu.¹³

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:

• Astemizol
• Terfenadyna
• Cyzapryd
• Pimozyd
• Chinidyna
• Beprydil
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)¹⁴

Badania in vitro wskazują również na możliwość interakcji dazatynibu z substratami enzymu CYP2C8, takimi jak glitazony, choć ich znaczenie kliniczne wymaga dalszej oceny.¹⁵

Interakcje dazatynibu z alkoholem

Bezpośrednie badania oceniające interakcje dazatynibu z alkoholem nie zostały przeprowadzone, jednak należy rozważyć potencjalne skutki takich interakcji z uwagi na profil metaboliczny dazatynibu oraz jego działania niepożądane.

Dazatynib jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4 wątroby. Alkohol etylowy, w zależności od przyjętej ilości i częstotliwości spożycia, może wpływać na aktywność tego enzymu. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować aktywność CYP3A4, co teoretycznie może prowadzić do zmniejszenia stężenia dazatynibu w osoczu. Z kolei jednorazowe spożycie dużych ilości alkoholu może tymczasowo hamować aktywność tego enzymu, potencjalnie zwiększając stężenie leku.

Należy również zwrócić uwagę na fakt, że zarówno dazatynib, jak i alkohol mogą powodować skutki uboczne ze strony układu pokarmowego. Dazatynib może prowadzić do nudności, wymiotów i biegunki, a alkohol dodatkowo podrażnia błonę śluzową żołądka, co mogłoby nasilać te dolegliwości.

Ze względu na możliwy wpływ alkoholu na stężenie dazatynibu oraz nakładanie się profili działań niepożądanych, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu i dazatynibu. Pacjentom należy doradzić ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii tym lekiem, a w przypadku wątpliwości powinni oni skonsultować się z lekarzem prowadzącym.

Tabela interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi

Badania u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że badania dotyczące interakcji dazatynibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje u dzieci i młodzieży mogą przebiegać inaczej ze względu na odmienności w farmakokinetyce leków w tej grupie wiekowej.¹⁶