Specjalne ostrzeżenia
Dasatinib SUN

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dasatynibu

Leczenie dasatynibem wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwe działania niepożądane oraz interakcje z innymi lekami. Zastosowanie tego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR-ABL wiąże się z ryzykiem wystąpienia różnych powikłań, które wymagają odpowiedniego monitorowania i postępowania medycznego.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dasatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP)3A4, co stwarza warunki do istotnych klinicznie interakcji z wieloma lekami. Należy zwrócić szczególną uwagę na następujące interakcje:²

• Inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, rytonawir, telitromycyna, sok grejpfrutowy) może zwiększać ekspozycję na dasatynib, dlatego nie zaleca się ich stosowania u pacjentów przyjmujących ten lek.³
• Induktory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie leków indukujących CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty ziela dziurawca zwyczajnego) może znacząco zmniejszyć ekspozycję na dasatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów otrzymujących dasatynib zaleca się stosowanie alternatywnych produktów leczniczych o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁴
• Substraty CYP3A4 – jednoczesne stosowanie dasatynibu i substratów CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na substrat CYP3A4. Szczególną ostrożność należy zachować przy równoczesnym stosowaniu substratów CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak astemizol, terfenadyna, cisapryd, pimozyd, chinidyna, beprydyl czy alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina).⁵
• Leki wpływające na pH żołądka – antagoniści receptora histaminowego H2 (np. famotydyna), inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) oraz preparaty zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu mogą zmniejszać ekspozycję na dasatynib. Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej. Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dasatynibu.⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową dasatynibu, zgodnie z wynikami badań farmakokinetycznych. Jednakże ze względu na ograniczenia tych badań, zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas podawania leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Ważne działania niepożądane

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dasatynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Powikłania te występują wcześniej i częściej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie zaawansowanej lub z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) niż u chorych z CML w fazie przewlekłej.⁸

Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi:

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL leczonych dasatynibem w monoterapii badanie morfologii krwi z rozmazem (CBC) należy wykonywać co tydzień w trakcie pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁹
• U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z CML w fazie przewlekłej badanie morfologii krwi z rozmazem należy wykonywać co 2 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁰
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dasatynibem w skojarzeniu z chemioterapią badanie CBC należy wykonywać przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie CBC należy wykonywać co 2 dni aż do czasu ustąpienia objawów.¹¹

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dasatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹²

Krwawienia

U pacjentów leczonych dasatynibem mogą wystąpić różne powikłania krwotoczne, które wiążą się głównie z występowaniem małopłytkowości stopnia 3. lub 4. Obserwowano:¹³

• Krwawienie stopnia 3. lub 4. u 1% pacjentów z CML w fazie przewlekłej.
• Ciężkie krwawienia w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, w jednym przypadku zakończyło się ono zgonem i było związane z małopłytkowością stopnia 4.¹⁴
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, wymagające często przerwania leczenia i podania preparatów krwi.¹⁵
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej.¹⁶

Badania in vitro i in vivo wykazały, że dasatynib wpływa na aktywację płytek krwi w sposób odwracalny. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych.¹⁷

Retencja płynów

Stosowanie dasatynibu może prowadzić do retencji płynów o różnym nasileniu. W badaniach klinicznych obserwowano:¹⁸

• Retencję płynów stopnia 3. lub 4. u 5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej leczonych dasatynibem vs 1% pacjentów leczonych imatynibem po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.¹⁹
• Ciężką retencję płynów u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej leczonych dasatynibem w zalecanej dawce.²⁰
• Retencję płynów stopnia 3. lub 4. u 8% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL, w tym wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% oraz wysięk osierdziowy u 1% pacjentów.²¹
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne u 1% pacjentów.²²

U pacjentów z objawami sugerującymi wysięk w jamie opłucnej (duszność, suchy kaszel) należy wykonać badanie radiologiczne klatki piersiowej. W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. może być konieczny drenaż jamy opłucnej i tlenoterapia.²³

Działania niepożądane związane z retencją płynów są zwykle leczone objawowo za pomocą leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²⁴

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych chorych, dlatego należy ich stan dokładnie monitorować.²⁵

U pacjentów z wysiękiem w jamie opłucnej odnotowano również przypadki chłonkotoku.²⁶

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dasatynibem zgłaszano występowanie tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone cewnikowaniem prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dasatynibem, także u pacjentów stosujących lek przez ponad rok.²⁷

Zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania:

• Przed rozpoczęciem leczenia dasatynibem należy ocenić, czy u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe podstawowej choroby sercowo-płucnej.²⁸
• U każdego pacjenta z objawami choroby serca należy wykonać badanie echokardiograficzne na początku leczenia. Warto rozważyć wykonanie tego badania również u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca lub płuc.²⁹
• U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy ocenić możliwe przyczyny, w tym wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość lub nacieki w płucach.³⁰
• Zgodnie z zaleceniami dotyczącymi postępowania w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę dasatynibu lub przerwać leczenie podczas diagnostyki.³¹
• Jeśli nie stwierdzono innej przyczyny objawów lub nie nastąpiła poprawa po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki, należy rozważyć rozpoznanie TNP i przeprowadzić diagnostykę zgodnie ze standardami postępowania.³²
• W przypadku potwierdzenia TNP należy na stałe zaprzestać leczenia dasatynibem. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie ze standardami postępowania.³³

Po zaprzestaniu leczenia dasatynibem u pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wykazały, że dasatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁵ W badaniach klinicznych obserwowano:

• W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1% pacjentów leczonych dasatynibem.<sup data-drug="Dasatinib SUN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, obejmującym 258 pacjentów leczonych dazatynibem i 258 pacjentów leczonych imatynibem z co najmniej 60-miesięczną obserwacją, wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u 1 pacjenta (36
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dasatynibem.³⁷
• QTcF > 500 msec stwierdzono u mniej niż 1% pacjentów.<sup data-drug="Dasatinib SUN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U jednego pacjenta ( 500 msec.”>38
• W badaniach II fazy średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 msec; górny 95% przedział ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi był < 7 msec.<sup data-drug="Dasatinib SUN" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych II fazy przeprowadzonych u 865 chorych na białaczkę, leczonych dazatynibem, średnia zmiana odcinka QTc w porównaniu z wartościami wyjściowymi, obliczonego zgodnie z wzorem Fridericia'a (QTcF) wynosiła 4 – 6 msec; górne 95% przedziału ufności dla wszystkich średnich zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosił 39
• Wydłużenie QTc jako działanie niepożądane zgłoszono u 1% pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem, którzy otrzymywali dasatynib. U 1% pacjentów obserwowano wydłużenie QTcF > 500 msec. ^{500 msec.”>40}

Należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dasatynibu u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QT lub u których może dojść do jego wydłużenia. Dotyczy to pacjentów z:⁴¹

• Hipokalemią lub hipomagnezemią
• Wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• Leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny

Przed podaniem dasatynibu należy skorygować niedobór potasu i magnezu.⁴²

Działania niepożądane związane z sercem

Dasatynib może powodować działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego, takie jak:⁴³

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)

Działania niepożądane związane z sercem występują znacznie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴⁴ Pacjentów z czynnikami ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca) lub chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów niewydolności serca, takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się.⁴⁵

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z sercem:⁴⁶

• Przy wystąpieniu objawów sercowych zaleca się przerwanie podawania dasatynibu i rozważenie alternatywnego leczenia CML.
• Przed wznowieniem leczenia dasatynibem należy ocenić czynność serca.
• Po ustąpieniu działań niepożądanych można rozważyć ponowne włączenie leku w tej samej dawce (dla działań łagodnych do umiarkowanych, ≤ stopnia 2.) lub w zmniejszonej dawce (dla działań ciężkich, ≥ stopnia 3.).⁴⁷
• Pacjentów kontynuujących leczenie należy okresowo monitorować.⁴⁸

Pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁹

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dasatynib, związane są z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA).⁵⁰

Postępowanie w przypadku podejrzenia TMA:⁵¹

• W przypadku wyników laboratoryjnych lub klinicznych wskazujących na TMA należy przerwać leczenie dasatynibem.
• Przeprowadzić szczegółową diagnostykę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif) i przeciwciał przeciwko ADAMTS13.
• Nie wznawiać leczenia dasatynibem, jeśli stwierdzono zwiększony miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 wraz z niską aktywnością ADAMTS13.⁵²

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu.⁵³

Zalecenia dotyczące postępowania:

• Należy wykonać badania przesiewowe w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia dasatynibem.⁵⁴
• W przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego (także u pacjentów z aktywną chorobą) oraz u pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV podczas leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁵⁵
• Nosiciele HBV wymagający leczenia dasatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁶

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z Ph+ CML w fazie przewlekłej (CP) obserwowano działania niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju:⁵⁷

• Po co najmniej 2 latach leczenia dasatynibem u 4,6% pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju, przy czym jedno miało nasilenie ciężkie (opóźnienie wzrostu stopnia 3).
• Obserwowane przypadki obejmowały: opóźnienie zrastania się nasad kości, osteopenię, opóźnienie wzrostu i ginekomastię.⁵⁸

U dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL leczonych dasatynibem w skojarzeniu z chemioterapią po maksymalnie 2 latach leczenia zgłoszono działania niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju u 0,6% pacjentów (była to osteopenia stopnia 1).⁵⁹

U dzieci i młodzieży leczonych dasatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁶⁰

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży leczonych dasatynibem.⁶¹

Substancje pomocnicze

Dasatynib SUN zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy całkowitej lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶²

Zawartość laktozy jednowodnej w poszczególnych dawkach Dasatynib SUN: