Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dasatinib SUN 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania dazatynibu

Profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu został szczegółowo oceniony w kompleksowych badaniach nieklinicznych obejmujących zarówno modele in vitro, jak i in vivo z wykorzystaniem różnych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów, małp i królików. Badania te pozwoliły na identyfikację głównych narządów docelowych oraz potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku.¹

Pierwotna toksyczność narządowa

W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano trzy główne układy narządowe szczególnie wrażliwe na działanie dazatynibu: pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Toksyczność pierwotna obserwowana była właśnie w tych systemach organizmu zwierząt laboratoryjnych.²

Wpływ na układ pokarmowy

W przypadku szczurów i małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca układu pokarmowego, gdzie jelito zostało zidentyfikowane jako główny organ docelowy działania toksycznego. Zmiany te miały charakter odwracalny i ustępowały po zakończeniu podawania leku.³

Wpływ na układ krwiotwórczy

U szczurów obserwowano nieznaczne do umiarkowanych zmiany parametrów krwinek czerwonych z towarzyszącymi zmianami w obrębie szpiku kostnego. Podobne zmiany, lecz występujące z mniejszą częstością, odnotowano również u małp, co wskazuje na wpływ dazatynibu na procesy hematopoezy.⁴

Wpływ na układ limfatyczny

Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów charakteryzowała się zmniejszeniem liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, a także redukcją masy organów limfatycznych. Te zmiany również miały charakter odwracalny po zakończeniu leczenia.⁵

Wpływ na nerki

Zmiany w nerkach obserwowane były jedynie u małp leczonych dazatynibem przez okres do 9 miesięcy i ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia długoterminowego bezpieczeństwa leku u pacjentów.⁶

Wpływ na hemostazę

W badaniach oceniających potencjalne zaburzenia hemostazy zaobserwowano następujące efekty:

• Krwotok skórny wystąpił u małp po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku w badaniu oceniającym ostrą toksyczność
• Podobnych objawów nie stwierdzono w badaniach z wielokrotnym podawaniem leku u małp ani u szczurów
• U szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo
• Nie obserwowano jednak samoistnych krwotoków u badanych zwierząt

Powyższe obserwacje sugerują, że dazatynib może wpływać na procesy hemostazy, co może mieć znaczenie kliniczne.⁷

Wpływ na przewodnictwo sercowe

Badania in vitro wykazały potencjalny wpływ dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinje’go, co sugerowało możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór serca (odstęp QT). Jednak w badaniu przeprowadzonym in vivo na małpach z zachowaną świadomością, u których monitorowano EKG metodą telemetryczną po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych istotnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.⁸

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego dazatynibu obejmowała szereg testów:

• Test Amesa na komórkach bakteryjnych in vitro – nie wykazano mutagenności
• Test mikrojądrowy przeprowadzony in vivo u szczurów – nie wykazano genotoksyczności
• Badanie na dzielących się komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) in vitro – wykazano efekt klastogenny (zdolność do uszkadzania chromosomów)

Powyższe wyniki wskazują, że dazatynib wykazuje pewien potencjał do uszkadzania materiału genetycznego w warunkach in vitro, jednak nie potwierdza się to w badaniach in vivo.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Przeprowadzone badania na szczurach i królikach wykazały następujące efekty dazatynibu na procesy reprodukcyjne:

• Brak wpływu na płodność samców i samic szczurów w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego
• Indukcja obumierania płodów przy dawkach podobnych do stosowanych u ludzi
• Obumieranie embrionów oraz zmniejszona liczebność miotów u szczurów w badaniach rozwoju embrionalno-płodowego
• Zmiany kośćca płodu u szczurów i królików

Co istotne, zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek, co wskazuje na selektywną toksyczność dazatynibu w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy.¹⁰

Działanie immunosupresyjne

U myszy dazatynib wykazywał działanie immunosupresyjne zależne od dawki. Wykazano jednak, że możliwe jest skuteczne kontrolowanie tego działania poprzez zmniejszenie dawki i/lub modyfikację schematu dawkowania, co ma istotne implikacje dla optymalizacji terapii u pacjentów.¹¹

Potencjał fototoksyczny

Ocena potencjału fototoksycznego dazatynibu wykazała:

• Działanie fototoksyczne in vitro na mysich fibroblastach w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego
• Brak działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC)

Te wyniki sugerują, że mimo potencjału do wywoływania reakcji fototoksycznych w warunkach laboratoryjnych, ryzyko takich reakcji w organizmie żywym jest niskie.¹²

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego dazatynibu przeprowadzono w dwuletnim badaniu na szczurach, którym podawano lek doustnie w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Największa dawka powodowała ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę. W badaniach tych zaobserwowano:

• Statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki
• Wzrost częstości występowania gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki

Należy podkreślić, że znaczenie wyników badań rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach dla oceny ryzyka u ludzi nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszych badań.¹³