Właściwości farmakokinetyczne
Dasatinib SUN 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały kompleksowo zbadane w populacji 229 zdrowych, dorosłych ochotników oraz 84 pacjentów. Ocena parametrów farmakokinetycznych pozwoliła na szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie dazatynibu

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w przedziale czasowym 0,5-3 godzin od przyjęcia leku. Zwiększenie ekspozycji na lek, mierzone jako AUCτ (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu), jest w przybliżeniu proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg, przy schemacie podawania dwa razy na dobę.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie dazatynibu został dokładnie przebadany. Podanie jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym skutkowało 14% wzrostem średniej wartości AUC. Z kolei ubogotłuszczowy posiłek podany 30 minut przed dawką dazatynibu powodował 21% wzrost średniej wartości AUC. Co istotne, obserwowany wpływ pożywienia nie zmienia ekspozycji w sposób klinicznie istotny.³

Zmienność ekspozycji na dazatynib wykazuje zależność od stanu posiłkowego pacjenta. Zmienność jest największa w przypadku podawania na czczo (współczynnik zmienności 47% CV), mniejsza przy podawaniu z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV), a najmniejsza przy posiłku wysokotłuszczowym (32% CV).⁴

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), natomiast w mniejszym stopniu ze względu na zmienność osobniczą w biodostępności i zmienność osobniczą wartości klirensu (odpowiednio 30% i 32% CV). Co ważne, nie należy oczekiwać, że losowa zmienność ekspozycji wpłynie na wartość łącznej ekspozycji oraz skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.⁵

Dystrybucja leku

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l, ze współczynnikiem zmienności (CV%) 93%. Ten wysoki parametr wskazuje na to, że lek jest szeroko rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej. Badania in vitro wykazały, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w bardzo wysokim stopniu, osiągającym około 96%. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie.⁶

Metabolizm dazatynibu

Dazatynib podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi, z udziałem licznych enzymów. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo dazatynibu ([¹⁴C]) podawanego zdrowym ochotnikom w dawce 100 mg, dazatynib w postaci niezmienionej stanowił jedynie 29% z całości radioaktywności krążącej w osoczu. Analiza stężeń metabolitów w osoczu oraz ich aktywności oznaczanej in vitro wskazała, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu. Kluczowym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4, co ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁷

Eliminacja leku

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi 363,8 l/godz. (z wysokim współczynnikiem zmienności CV% 81,3%).⁸

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego izotopem węgla [¹⁴C], około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, przy czym 4% radioaktywności wykryto w moczu, a 85% w kale. Dazatynib w postaci niezmienionej stanowił zaledwie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale. Pozostałą część wydalanej dawki stanowiły metabolity, co potwierdza znaczący udział procesów metabolicznych w eliminacji leku.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby i nerek

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu został oceniony w badaniu klinicznym po podaniu jednorazowym. Badanie objęło 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którym podano dawkę 50 mg oraz 5 osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, którym podawano dawkę 20 mg. Wyniki porównano z odpowiednio dobranymi zdrowymi osobami, które otrzymały dawkę 70 mg dazatynibu.¹⁰

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 47% i 8%. Natomiast u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby, średnie wartości Cmax i AUC dazatynibu, dostosowane do dawki 70 mg, były zmniejszone odpowiednio o 43% i 28%. Te zmiany parametrów farmakokinetycznych mają istotne znaczenie kliniczne i mogą wymagać modyfikacji dawkowania.¹¹

W przypadku funkcji nerek, badania wykazały, że dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki, co sugeruje, że zaburzenia czynności nerek mogą mieć ograniczony wpływ na farmakokinetykę leku.¹²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały dokładnie zbadane również w populacji pediatrycznej. Oceny dokonano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, przy czym 72 z nich otrzymywało produkt w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.¹³

W badaniu farmakokinetyki przeprowadzonym u dzieci i młodzieży stwierdzono, że ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (parametry: Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML) oraz 16 pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL).¹⁴

Bardziej szczegółową ocenę farmakokinetyki dazatynibu w postaci tabletek przeprowadzono u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Połączone dane z dwóch badań wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnim czasem osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) wynoszącym od 0,5 do 6 godzin. Średni czas półtrwania wynosił od 2 do 5 godzin dla wszystkich poziomów dawkowania i grup wiekowych.¹⁵

Farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży była proporcjonalna do dawki, co oznacza, że stwierdzono zależne od dawki zwiększenie ekspozycji w tej grupie wiekowej. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących farmakokinetyki dazatynibu pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC (0-T) i AUC (INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu okazała się podobna u dzieci i młodzieży po zastosowaniu różnych poziomów dawkowania.¹⁶

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała dla tabletek powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Dane te mają szczególne znaczenie przy planowaniu zmiany postaci leku u pacjentów – z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.¹⁷