Właściwości farmakokinetyczne darunawiru – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru zostały dokładnie zbadane zarówno w skojarzeniu z kobicystatem, jak i rytonawirem, u zdrowych ochotników oraz pacjentów zakażonych HIV-1. Badania wykazały, że ekspozycja na darunawir była większa u osób zakażonych HIV-1 w porównaniu do osób zdrowych. To zjawisko można wytłumaczyć zwiększonym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. alpha-1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów HIV-dodatnich, co prowadzi do silniejszego wiązania darunawiru z białkami osocza i w konsekwencji większego stężenia leku w osoczu.¹

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir, działając jako inhibitor CYP3A, znacząco hamuje ten enzym, co prowadzi do istotnego zwiększenia stężenia darunawiru w osoczu.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu przy jednoczesnym podaniu małych dawek rytonawiru osiągane jest zazwyczaj w czasie od 2,5 do 4,0 godzin. Bezwzględna biodostępność pojedynczej dawki 600 mg darunawiru podanego doustnie wynosi około 37%. Co istotne, biodostępność ta wzrasta do około 82% w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Całkowity potęgujący wpływ rytonawiru prowadzi do około 14-krotnego wzrostu ogólnej ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę.³

Ważnym czynnikiem wpływającym na biodostępność darunawiru jest obecność pokarmu. Badania wykazały, że względna biodostępność darunawiru przyjmowanego na czczo w obecności małych dawek rytonawiru jest o 30% niższa w porównaniu do podania podczas posiłku. Z tego powodu tabletki Darunavir Synoptis powinny być przyjmowane z rytonawirem i pokarmem. Co istotne, rodzaj spożywanego pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.⁴

Dystrybucja

Darunawir wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, sięgający około 95%. Głównym białkiem wiążącym jest kwaśna glikoproteina α1. Objętość dystrybucji samego darunawiru podanego dożylnie wynosi 88,1 ± 59,0 l (średnia ± OS). Wartość ta znacząco wzrasta do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę, co wskazuje na lepszą penetrację leku do tkanek i kompartmentów organizmu.⁵

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że darunawir podlega głównie procesom metabolicznym opartym na utlenianiu. Metabolizm darunawiru zachodzi przede wszystkim w wątrobie, a za proces ten odpowiada praktycznie wyłącznie izoenzym CYP3A4 z rodziny cytochromu P450. W badaniach z użyciem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce jednorazowej (400/100 mg) stwierdzono, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej, czyli niezmienionego darunawiru. W organizmie ludzkim zidentyfikowano co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru, jednak każdy z nich wykazywał aktywność przeciwwirusową co najmniej 10-krotnie mniejszą w porównaniu do związku macierzystego względem szczepu dzikiego wirusa HIV.⁶

Eliminacja

Po podaniu dawki znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru (400/100 mg) w skojarzeniu z rytonawirem, około 79,5% podanej dawki można wykryć w moczu, a 13,9% w kale. Znaczna część eliminowanego darunawiru występuje w postaci niezmienionej: 41,2% podanej dawki wydala się w moczu oraz 7,7% w kale. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru przyjmowanego w skojarzeniu z rytonawirem wynosi około 15 godzin.⁷

Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego samodzielnie (150 mg) wynosi 32,8 L/godz., natomiast w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru obniża się do 5,9 L/godz., co potwierdza silny wpływ rytonawiru na farmakokinetykę darunawiru.⁸

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na darunawir u dzieci i młodzieży jest porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych przy stosowaniu odpowiednich dawek opartych na masie ciała. W grupie 74 dzieci i młodzieży, w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała wynoszącej co najmniej 20 kg, poddanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, podanie darunawiru/rytonawiru w dawkach dostosowanych do masy ciała pozwoliło osiągnąć dostępność biologiczną porównywalną z dostępnością biologiczną u dorosłych otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.⁹

Podobne wyniki uzyskano w grupie 14 dzieci, w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała wynoszącej od 15 kg do < 20 kg, które wcześniej były poddane leczeniu przeciwretrowirusowemu. Podanie dawek darunawiru/rytonawiru obliczonych na podstawie masy ciała skutkowało porównywalną dostępnością biologiczną darunawiru jak u dorosłych przyjmujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Badania farmakokinetyczne darunawiru stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę przeprowadzono również w grupie 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu przeciwretrowirusowemu. Wykazano, że stosowanie schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę prowadzi do ekspozycji na darunawir porównywalnej z uzyskiwaną u dorosłych otrzymujących ten sam schemat dawkowania. Dlatego to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, która była wcześniej poddawana terapii, ale nie ma mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM), oraz u której wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ jest ≥ 100 x 10⁶/L.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie różni się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek ≥ 65 lat). Należy jednak zaznaczyć, że dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.¹²

Płeć

Analizując wpływ płci na farmakokinetykę darunawiru, stwierdzono nieznacznie większą ekspozycję na lek (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie ma jednak znaczenia klinicznego i nie wymaga modyfikacji dawkowania.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopem ¹⁴C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wykazały, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Mimo że nie prowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza populacyjna wykazała, że farmakokinetyka darunawiru nie zmienia się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 – 60 mL/min, n=20). Dane te sugerują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę, co czyni ocenę jego farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby szczególnie ważną. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n=8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh), co może mieć implikacje kliniczne, choć pełne znaczenie tego faktu nie jest jeszcze znane.¹⁵

Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany.¹⁶

Ciąża i połóg

Obserwacje farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru/rytonawiru zarówno w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, jak i 800/100 mg raz na dobę jako części schematu przeciwretrowirusowego była generalnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Co istotne, dla niezwiązanego (czyli aktywnego) darunawiru, parametry farmakokinetyczne zmniejszały się w czasie ciąży w mniejszym stopniu w porównaniu do połogu, co wynika ze zwiększonej wolnej frakcji darunawiru w czasie ciąży.¹⁷

U kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu do połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC12h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18%, 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu do połogu.¹⁸

W przypadku kobiet otrzymujących darunawir/rytonawir w dawce 800/100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie indywidualne wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu do połogu. Podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości Cmax, AUC24h i Cmin dla całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu do połogu.¹⁹