Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji produktu Darunavir Synoptis przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Poniżej omówiono szczegółowo mechanizmy interakcji oraz przedstawiono listę leków, które mogą wchodzić w interakcje z darunawirem wzmocnionym rytonawirem.¹

Mechanizmy interakcji

Darunawir i rytonawir są inhibitorami CYP3A, CYP2D6 i P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie darunawiru z rytonawirem z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A i/lub CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji układowej na te leki, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze i działania niepożądane.²

Po podaniu rytonawiru łączny skutek wzmocnienia farmakokinetycznego darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Dlatego darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jako wzmacniaczem farmakokinetycznym.³

Wpływ na enzymy cytochromu P450

Badania kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych wykazały, że darunawir z rytonawirem:

• Zwiększa aktywność CYP2C9 i CYP2C19
• Hamuje aktywność CYP2D6⁴

Skutkuje to następującymi efektami:

• Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2D6 (np. flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych leków, co może nasilać i przedłużać ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane.⁵
• Jednoczesne podanie darunawiru z rytonawirem z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2C9 (np. warfaryna) i CYP2C19 (np. metadon) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji układowej na te leki, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.⁶

Badania in vitro wykazały również możliwy wpływ na CYP2C8. Jednoczesne podanie darunawiru i rytonawiru z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP2C8 (np. paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji układowej na te leki, osłabiając lub skracając ich działanie terapeutyczne.⁷

Wpływ na białka transportowe

Rytonawir, stosowany jako wzmacniacz farmakokinetyczny darunawiru, hamuje białka transportowe:

• Glikoproteinę-P
• OATP1B1
• OATP1B3

Jednoczesne podawanie leków będących substratami tych transporterów może prowadzić do zwiększenia ich stężeń w osoczu. Dotyczy to np. eteksylatu dabigatranu, digoksyny, statyn i bozentanu.⁸

Czynniki wpływające na ekspozycję darunawiru

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A. Leki indukujące CYP3A (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir) mogą zwiększać klirens darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu.⁹

Z kolei leki hamujące CYP3A (np. indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol) mogą zmniejszać klirens darunawiru i rytonawiru, prowadząc do zwiększenia ich stężenia w osoczu.¹⁰

Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania

Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększona ekspozycja układowa wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny).¹¹

Do leków, których jednoczesne stosowanie z darunawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane, należą m.in.:

• Leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki: lurazydon, pimozyd, sertindol, kwetiapina¹²
• Leki wpływające na lipidy: lowastatyna, symwastatyna, lomitapid¹³
• Leki sedatywne/nasenne: triazolam, midazolam podawany doustnie¹⁴
• Leki przeciwgrzybicze: w niektórych przypadkach – worykonazol¹⁵
• Produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)¹⁶
• Leki przeciwwirusowe: np. elbaswir/grazoprewir¹⁷
• Leki urologiczne: np. dapoksetyna¹⁸
• Inhibitory PDE-5: awanafil, syldenafil (w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego)¹⁹
• Antagoniści opioidów: naloksegol²⁰

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji darunawiru z alkoholem. Jednak, biorąc pod uwagę, że zarówno darunawir jak i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A, jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie wpływać na metabolizm tych leków.

Dodatkowo, spożywanie alkoholu może:

• Wpływać na skuteczność terapii przeciwretrowirusowej poprzez zmniejszenie przestrzegania zaleceń dotyczących przyjmowania leków
• Obciążać wątrobę, co może być szczególnie istotne u pacjentów z chorobami wątroby, w tym zakażonych HIV i HCV
• Nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego
• Zwiększać ryzyko hepatotoksyczności, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby

Zaleca się unikanie lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii darunawirem z rytonawirem.

Szczegółowy opis interakcji

Interakcje z lekami przeciwwirusowymi

Inhibitory transferu łańcucha integrazy: Darunawir/rytonawir może być stosowany jednocześnie z dolutegrawirem i raltegrawirem bez konieczności dostosowania dawki.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI): Darunawir/rytonawir może być stosowany jednocześnie z większością NRTI (dydanozyna, abakawir, emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna, tenofowir) bez konieczności dostosowania dawki. W przypadku dydanozyny, zaleca się podawanie na czczo, 1 godzinę przed lub 2 godziny po darunawirze/rytonawirem podawanym z pokarmem.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI):

• Efawirenz: może zmniejszać stężenie darunawiru; konieczna ocena korzyści/ryzyka
• Etrawiryna: może być stosowana bez dostosowania dawki u większości pacjentów
• Newirapina: może być stosowana bez dostosowania dawki
• Rylpiwiryna: może być stosowana bez dostosowania dawki

Inhibitory proteazy HIV (PI): Generalnie nie zaleca się skojarzenia z innymi PI. Wyjątki obejmują:

• Atazanawir: może być stosowany bez dostosowania dawki
• Lopinawir/rytonawir: nie zaleca się stosowania w skojarzeniu

Interakcje z antybiotykami i lekami przeciwgrzybiczymi

Klarytromycyna: Zwiększa się stężenie klarytromycyny, ale nie wymaga to dostosowania dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Leki przeciwgrzybicze:

• Worykonazol: nie zaleca się stosowania, chyba że ocena korzyści/ryzyka uzasadnia jego zastosowanie
• Flukonazol, itrakonazol, pozakonazol: można stosować z ostrożnością, dawka itrakonazolu/pozakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg/dobę
• Klotrymazol: stosować ostrożnie

Interakcje z lekami sercowo-naczyniowymi

Leki przeciwarytmiczne:

• Amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna: nie zaleca się jednoczesnego stosowania
• Dyzopiramid, flekainid, lidokaina, meksyletyna, propafenon: stosować ostrożnie, zalecane monitorowanie stężeń

Leki przeciwzakrzepowe:

• Apiksaban, rywaroksaban: nie zaleca się stosowania
• Dabigatran, tikagrelor: nie zaleca się stosowania
• Warfaryna: monitorować wartość INR

Beta-adrenolityki: Przy jednoczesnym stosowaniu karwedilolu, metoprololu lub tymololu zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie mniejszych dawek tych leków.

Antagoniści wapnia: Przy stosowaniu amlodypiny, diltiazemu, felodypiny, nikardypiny, nifedypiny lub werapamilu zalecane jest monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.

Interakcje z lekami metabolicznymi i hormonalnymi

Kortykosteroidy: Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. flutikazon) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy. Zaleca się rozważenie stosowania kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A (np. beklometazon).

Statyny:

• Lowastatyna, symwastatyna: stosowanie przeciwwskazane
• Atorwastatyna: rozpoczynać od 10 mg raz na dobę, zwiększać dawkę zależnie od odpowiedzi klinicznej
• Prawastatyna, rozuwastatyna: rozpoczynać od najmniejszej możliwej dawki, zwiększać zależnie od odpowiedzi klinicznej

Środki antykoncepcyjne: Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen w skojarzeniu z darunawirem/rytonawirem.

Interakcje z lekami przeciwbólowymi i przeciwdrgawkowymi

Leki narkotyczne i opioidy:

• Metadon: Może być wymagane dostosowanie dawki metadonu podczas długotrwałego podawania
• Buprenorfina/nalokson: Zwykle nie wymaga dostosowania dawki
• Fentanyl, oksykodon, tramadol: Zaleca się obserwację kliniczną

Leki przeciwdrgawkowe: Konieczna ostrożność i monitoring stężeń leków.

Interakcje z lekami psychotropowymi

Leki przeciwdepresyjne:

• Paroksetyna, sertralina: Może być konieczne dostosowanie dawki
• Amitryptylina, dezypramina: Obserwacja kliniczna, może być konieczne dostosowanie dawki

Leki przeciwpsychotyczne:

• Kwetiapina: Przeciwwskazana
• Perfenazyna, rysperydon, tiorydazyna: Może być konieczne zmniejszenie dawek
• Lurazydon, pimozyd, sertindol: Przeciwwskazane

Leki nasenne i przeciwlękowe: Przy stosowaniu buspironu, klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, zolpidemu zaleca się obserwację kliniczną i rozważenie mniejszych dawek.

Tabela interakcji

Dodatkowe uwagi dotyczące interakcji

Powyższa lista interakcji nie jest wyczerpująca. Przed przepisaniem jakiegokolwiek leku jednocześnie z darunawirem i rytonawirem, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego danego leku w celu uzyskania szczegółowych informacji na temat:

• Drogi metabolizmu
• Potencjalnych mechanizmów interakcji
• Możliwego ryzyka
• Konkretnych zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania

Ze względu na złożony profil interakcji darunawiru wzmocnionego rytonawirem, zawsze należy rozważyć potencjalne interakcje z innymi lekami, nawet jeśli nie zostały one wymienione w tabeli interakcji.²¹