Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10. Mechanizm działania tego leku opiera się na specyficznym hamowaniu aktywności wirusa HIV, co pozwala na skuteczne leczenie zakażenia HIV u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży.¹

Mechanizm działania

Darunawir wykazuje specyficzne działanie hamujące względem proteazy wirusa HIV-1. Jest on inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1, co potwierdza niska wartość stałej dysocjacji KD = 4,5 x 10⁻¹²M. Mechanizm działania polega na wybiórczym hamowaniu rozszczepienia zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem. Dzięki temu zapobiega tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa, co hamuje replikację HIV i rozprzestrzenianie się zakażenia.²

Działanie przeciwwirusowe in vitro

W badaniach laboratoryjnych wykazano, że darunawir charakteryzuje się szerokim spektrum aktywności przeciwwirusowej zarówno wobec laboratoryjnych szczepów, jak i klinicznych izolatów HIV-1 oraz laboratoryjnych szczepów HIV-2. Testy przeprowadzono na ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach. Mediany wartości średniego stężenia skutecznego EC50 mieściły się w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/mL).³

Szczególnie istotne jest to, że darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O, co rozszerza jego spektrum działania na różne genetyczne warianty wirusa. Mediany wartości EC50 dla tych izolatów mieściły się w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC50 w zakresie od 4

Warto podkreślić, że wartości EC50 dla darunawiru są znacznie niższe niż stężenia toksyczne dla komórek, które wynoszą od 87 μM do > 100 μM, co wskazuje na duży margines bezpieczeństwa terapeutycznego i selektywność działania przeciwwirusowego. ^{100 μM.”>5}

Oporność na darunawir

Badania in vitro nad selekcją opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego wykazały znaczne opóźnienie rozwoju oporności (ponad 3 lata). Wyizolowane wirusy nie były zdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, które udało się wyizolować w tych warunkach i wykazywały zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Co interesujące, zmniejszonej wrażliwości tych wirusów na darunawir nie można w pełni wyjaśnić powstawaniem tych mutacji. ^{3 lat). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości wirusów na darunawir pojawiającej się w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić powstawianiem tych mutacji.”>6}

Dane z badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej dostarczyły ważnych informacji na temat rozwoju oporności. Badania TITAN oraz zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz DUET 1 i 2 wykazały, że odpowiedź wirologiczna na terapię darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru była zmniejszona, gdy występowały 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności na darunawir (RAMs – Resistance-Associated Mutations). Zidentyfikowano następujące mutacje: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V. Mutacje te mogły występować już na początku terapii lub rozwinąć się w jej trakcie.⁷

Zaobserwowano również, że zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian EC50 darunawiru (FC – Fold Change) wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirologicznej. Na podstawie badań klinicznych określono dolny i górny margines kliniczny wynoszące odpowiednio 10 i 40. Izolaty wirusa z wyjściowym FC ≤ 10 są klasyfikowane jako wrażliwe na darunawir; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość, natomiast izolaty z FC > 40 są uznawane za oporne na darunawir. ^{10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).”>8}

Co istotne dla praktyki klinicznej, wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u których wystąpiło niepowodzenie wirologiczne z odbicia, a które były wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków pozostawały wrażliwe na typranawir po zakończeniu leczenia. Ta obserwacja jest ważna przy planowaniu kolejnych schematów terapeutycznych.⁹

Najrzadziej zjawisko rozwoju opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, którzy są leczeni po raz pierwszy darunawirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Ta obserwacja potwierdza wysoką barierę genetyczną darunawiru wobec rozwoju oporności przy pierwszym zastosowaniu leku u pacjentów dotychczas nieleczonych.¹⁰

Wyniki badań klinicznych

Badanie TITAN

Badanie TITAN było randomizowanym, kontrolowanym badaniem III fazy, które porównywało skuteczność schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę z lopinawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę, oba stosowane w skojarzeniu z optymalną terapią podstawową (OBR). Wyniki wykazały skuteczność nie gorszą od komparatora (non-inferiority) dla darunawiru/rytonawiru w odpowiedzi wirologicznej, którą definiowano jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i < 50 kopii/mL. Potwierdzono to zarówno dla populacji ITT (intention-to-treat) jak i OP (on-protocol) w 48 tygodniu badania, przy zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non-inferiority.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność nie gorszą od komparatora (non inferiority) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 400 i 11

Wyniki te zostały potwierdzone w analizie danych z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN, gdzie 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL w porównaniu do 55,2% w ramieniu lopinawir/rytonawir [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)].<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w ramieniu darunawir/rytonawir z poziomem HIV-1 RNA 12

Badanie ODIN

ODIN było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy, które porównywało dwa schematy dawkowania darunawiru z rytonawirem: 800/100 mg raz na dobę versus 600/100 mg dwa razy na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Warunkiem włączenia do badania było niewykazanie w badaniu genotypowania oporności mutacji RAM dla darunawiru (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz wiremia HIV-1 RNA > 1000 kopii/mL. Obydwa ramiona badania stosowały optymalną terapię podstawową (OBR) składającą się z co najmniej 2 leków z grupy NRTI. ^{1000 kopii/mL. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia […] Oba ramiona badania stosowały OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.”>13}

Po 48 tygodniach badania odpowiedź wirologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/mL, po zastosowaniu schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (non-inferior) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, zarówno dla populacji ITT jak i OP. Zastosowano predefiniowany margines 12% non-inferiority.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 48 tygodniach odpowiedź wirologiczna definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA 14

Ważną informacją praktyczną jest, że nie należy stosować schematu darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji związanych z opornością na darunawir (DRV-RAM), wiremia HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml lub liczba komórek CD4+ < 100 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie należy stosować terapii darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej z jedną lub więcej mutacją (DRV- RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ cell count 15

Badania POWER

Badania POWER 1 i POWER 2 były randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, porównującymi darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat zawierający inhibitor(y) proteazy. Badania prowadzono u chorych zakażonych HIV-1, u których nie powiodła się więcej niż jedna wcześniejsza terapia zawierająca inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano optymalną terapię podstawową (OBR) zawierającą co najmniej dwa leki z grupy NRTI z enfuwirtydem (ENF) lub bez.¹⁶

Analiza łącznych danych z badań POWER 1 i POWER 2 po 48 tygodniach wykazała, że 45,0% pacjentów w grupie darunawir/rytonawir osiągnęło HIV RNA < 50 kopii/mL w porównaniu do 11,3% w grupie kontrolnej, co daje różnicę w leczeniu wynoszącą 33,7% [95% CI: 23,4%-44,1%]. Ponadto, obserwowano znaczną poprawę immunologiczną w postaci średniego wzrostu liczby komórek CD4+ o 86 x 10⁶/L [95% CI: 57-114] w grupie darunawir/rytonawir w porównaniu do grupy kontrolnej.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łączne dane z badań POWER 1 i POWER 2 […] Wyniki po 48 tygodniach […] HIV RNA 17

Długoterminowa skuteczność terapii darunawirem została potwierdzona w analizie danych zbieranych przez 96 tygodni. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/mL) w tygodniu 48, aż 47 pacjentów (czyli 80% respondentów z tygodnia 48) nadal utrzymywało odpowiedź wirusologiczną w tygodniu 96. Ta obserwacja potwierdza trwałość efektu przeciwwirusowego i immunologicznego darunawiru w długoterminowej terapii.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analizy danych zebranych podczas 96 tygodni terapii w badaniach POWER wykazały utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny. Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (18

Wpływ genotypu i fenotypu wyjściowego na wyniki leczenia

Analizy kliniczne wykazały, że wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie podatności względem odnośnika) są ważnymi czynnikami rokowniczymi dla wyników wirologicznych. Na podstawie analizy danych z badań POWER i DUET ustalono, że odpowiedź na leczenie (mierzona jako HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) jest ściśle powiązana z liczbą wyjściowych mutacji związanych z darunawirem oraz wyjściową wartością FC darunawiru.¹⁹

Powyższa tabela przedstawia odsetek pacjentów z odpowiedzią wirologiczną (HIV-1 RNA < 50 kopii/ml w 24 tygodniu) na leczenie darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg dwa razy na dobę) w zależności od liczby wyjściowych mutacji związanych z opornością na darunawir oraz stosowania enfuwirtydu (ENF).<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (HIV-1 RNA 20

Dane te wyraźnie wskazują, że wraz ze wzrostem liczby mutacji związanych z opornością na darunawir, maleje odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie. Jednocześnie widać, że dodanie enfuwirtydu do schematu leczenia poprawia odpowiedź wirologiczną, szczególnie u pacjentów z większą liczbą mutacji oporności.

Wyniki badań w populacji pediatrycznej

Dzieci i młodzież poddawani wcześniejszej terapii

Skuteczność darunawiru u dzieci i młodzieży poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej została oceniona w badaniu DELPHI. Było to otwarte badanie II fazy, które oceniało profil farmakokinetyczny, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność darunawiru podawanego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru u 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat i masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.²¹

W badaniu DELPHI, po 48 tygodniach leczenia, 47,5% pacjentów (38/80) osiągnęło poziom HIV-1 RNA < 50 kopii/mL. Dodatkowo zaobserwowano znaczącą poprawę immunologiczną w postaci średniego wzrostu liczby komórek CD4+ o 147 x 10⁶/L w stosunku do wartości wyjściowej.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki w 48. tygodniu DELPHI […] darunawir/rytonawir n=80 […] HIV-1 RNA 22

Oceniono również skuteczność i bezpieczeństwo darunawiru u młodszych dzieci w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg, które były poddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Badanie to, o nazwie ARIEL, było otwartym badaniem II fazy. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia: dzieci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg przyjmowały darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę, natomiast dzieci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywały darunawir/rytonawir w dawce 375/50 mg dwa razy na dobę. Wszyscy pacjenci stosowali jednocześnie inne leki przeciwretrowirusowe.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność terapii darunavir /rytonawir dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej dzieci z zakażeniem HIV-1 w wieku od 3 do < 6 lat i masie ciała od 10 kg do < 20 kg oceniano w otwartym badaniu Fazy II, ARIEL. Pacjenci otrzymywali dostosowany do masy ciała schemat leczenia, pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir/rytonawir w dawce 25/3 mg/kg dwa razy na dobę a pacjenci o masie ciała od 15 kg do 23

Wyniki badania ARIEL po 48 tygodniach wykazały wysoką skuteczność darunawiru w obu grupach wagowych. W grupie dzieci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg, 80,0% (4/5) osiągnęło HIV-1 RNA < 50 kopii/mL. W grupie dzieci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg, 81,3% (13/16) osiągnęło ten cel terapeutyczny. Dodatkowo zaobserwowano korzystne zmiany w liczbie komórek CD4+. W grupie dzieci o niższej masie ciała odnotowano 4% wzrost liczby komórek CD4+ i średni wzrost o 16 x 10⁶/L. W grupie dzieci o wyższej masie ciała także zaobserwowano 4% wzrost liczby komórek CD4+ oraz znacznie większy średni wzrost o 241 x 10⁶/L.<sup data-drug="Darunavir Synoptis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki w 48. tygodniu ARIEL […] darunawir/rytonawir […] od 10 kg do < 15 kg n=5 […] HIV-1 RNA < 50 kopii/mLᵃ 80,0% (4) […] Procentowa zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ 4 […] Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości wyjściowejᵇ 16 […] od 15 kg do 24

Ciąża i połóg

Darunawir/rytonawir był również oceniany w okresie ciąży i po porodzie. W badaniu klinicznym, które objęło 36 kobiet w ciąży, stosowano dwa schematy dawkowania: 600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę, oba w skojarzeniu ze schematem podstawowym. Oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i parametry farmakokinetyczne leku podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie.²⁵

Wyniki badania wykazały, że odpowiedź wirologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. Co szczególnie istotne, nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 31 kobiet, które stosowały leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu. Również profil bezpieczeństwa był porównywalny do znanego profilu bezpieczeństwa darunawiru/rytonawiru u osób z zakażeniem HIV-1, bez nowych istotnych klinicznie kwestii związanych z bezpieczeństwem.²⁶