Właściwości farmakokinetyczne leku – wprowadzenie

Dabigatran eteksylan (Danengo, 110 mg, kapsułki twarde) po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Głównym procesem metabolicznym jest rozszczepienie proleku poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po doustnym podaniu preparatu wynosi około 6,5%.¹

Wchłanianie

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu profil farmakokinetyczny charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego dabigatranu, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w ciągu 0,5-2,0 godzin po przyjęciu.²

Wchłanianie w okresie pooperacyjnym

W warunkach pooperacyjnych (1-3 godziny po zabiegu) zaobserwowano względnie powolne wchłanianie dabigatranu eteksylanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakterystyczne dla tego okresu są jednostajny przebieg zmian stężenia leku w osoczu oraz brak wyraźnych wartości szczytowych. W tych warunkach maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z wpływu takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki samego zabiegu chirurgicznego.³

Inne badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje głównie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się już szybko, osiągając Cmax w ciągu 2 godzin po podaniu leku.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie leku z pokarmem nie wpływa na biodostępność dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Zarówno Cmax jak i AUC wykazują proporcjonalność do podanej dawki.⁵

Wpływ integralności kapsułki na biodostępność

Istotnym aspektem farmakokinetyki dabigatranu eteksylanu jest zachowanie integralności kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Przyjęcie samych peletek bez otoczki kapsułki może zwiększyć biodostępność leku o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym w porównaniu do produktu w postaci nienaruszonych kapsułek. Z tego powodu należy bezwzględnie przestrzegać zasady zachowania integralności kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności leku.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), niezależnie od stężenia leku. Objętość dystrybucji wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową dabigatranu.⁷

Metabolizm

Badania z użyciem dabigatranu znakowanego radioaktywnie podawanego dożylnie wykazały, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki (85% podanej dawki). Jedynie 6% dawki jest eliminowane z kałem. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin po jej podaniu.⁸

Dabigatran podlega sprzęganiu, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, z których każdy odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity wykrywano jedynie przy użyciu bardzo czułych metod analitycznych.⁹

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku około 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od dawki, natomiast wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniach fazy I ekspozycja (AUC) na dabigatran u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny, CrCL 30-50 mL/minutę) była około 2,7 razy większa niż u osób z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) ekspozycja na dabigatran była około 6 razy większa, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹²

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę) otrzymujących dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia przed podaniem kolejnej dawki wynosiła 155 ng/ml (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki wynosiła 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹³

Wpływ hemodializy

Badanie przeprowadzone u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków wykazało, że hemodializa może usunąć 50-60% stężenia dabigatranu. Dializa trwała 4 godziny, przy tempie przepływu dializatu 700 mL/minutę i przepływie krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu, przy czym sama procedura dializy nie wpływa na stosunek PK/PD.¹⁴

Dane z badania RE-LY

W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/minutę. U blisko połowy (45,8%) pacjentów wartość CrCL mieściła się w zakresie >50-<80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były średnio odpowiednio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności nerek (CrCL ≥80 mL/minutę).^50-15

Dane z badania RE-COVER

W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL >50-<80 mL/minutę), a u 4,5% pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/minutę. Podobne wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.^{50-80 mL/minutę. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>16}

Dane z badań RE-MEDY i RE-SONATE

W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 mL/minutę i 99,7 mL/minutę. W tych badaniach 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL >50-<80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL od 30 do 50 mL/minutę.^50-17

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem osób w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, gdzie obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.<sup data-drug="Danengo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 18

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.¹⁹

Wpływ masy ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała >100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, bez wyraźnych różnic w stężeniach leku. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg bez wyraźnej różnicy. Dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała 20}

Wpływ płci

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na dabigatran była około 40-50% większa niż u mężczyzn. U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne po podaniu dawki było średnio o 30% wyższe. W obu przypadkach nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta.²¹

Wpływ pochodzenia etnicznego

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²²

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG/ZP. Na podstawie zbiorczej analizy danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do <18 lat.<sup data-drug="Danengo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do <2 lat, od 2 do <12 lat oraz od 12 do 23

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te potwierdzono w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat dla białka transportowego P-gp)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)

²⁴