Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Danengo (dabigatran eteksylanu)

Przeprowadzone badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej produktu leczniczego Danengo, obejmowały konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach przedklinicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, obserwowane efekty były głównie związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym dabigatranu. Działanie przeciwkrzepliwe substancji powodowało charakterystyczne skutki, które były bezpośrednio związane z mechanizmem działania leku.²

Wpływ na płodność

Dabigatran eteksylan wykazywał wpływ na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem przy dawce 70 mg/kg masy ciała. Poziom ekspozycji w osoczu przy tej dawce był 5-krotnie wyższy w porównaniu z poziomem ekspozycji obserwowanym u pacjentów.³

Toksyczność rozwojowa

W badaniach na szczurach i królikach, po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (odpowiadających od 5- do 10-krotnie wyższemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu z pacjentami), zaobserwowano:

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Obniżenie żywotności zarodka
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

Wyniki te wskazują na potencjalną toksyczność rozwojową dabigatranu eteksylanu przy wysokich dawkach.⁴

Badania pre- i postnatalne

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic. Poziom ekspozycji w osoczu przy tych dawkach był 4-krotnie wyższy niż poziom ekspozycji obserwowany u pacjentów.⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności u młodych szczurów Han Wistar, zaobserwowano zwiększoną umieralność związaną z incydentami krwawienia. Ekspozycja, przy której obserwowano krwawienia u młodych zwierząt, była podobna do tej, przy której krwawienie występowało u dorosłych osobników. Uważa się, że mechanizm tej zwiększonej śmiertelności u zarówno młodych, jak i dorosłych szczurów jest związany z:

• Nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu
• Siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego

Co istotne, wyniki badań toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani specyficznej dla młodych zwierząt toksyczności.⁶

Badania kancerogenności

W długoterminowych badaniach toksykologicznych prowadzonych przez cały okres życia szczurów i myszy, nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu. Badania te przeprowadzono z zastosowaniem maksymalnych dawek do 200 mg/kg masy ciała.⁷

Wpływ na środowisko

Badania wykazały, że dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co sugeruje jego potencjalną trwałość w ekosystemie.⁸

Zestawienie poziomów ekspozycji w badaniach przedklinicznych a ekspozycja u ludzi