Interakcje leku
Danengo 110 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylat, substancja czynna preparatu Danengo, wchodzi w interakcje z wieloma lekami oraz substancjami, które mogą znacząco wpływać na jego stężenie w organizmie oraz na skuteczność działania przeciwzakrzepowego. Szczególnie istotne są interakcje związane z transporterem błonowym P-glikoproteiny (P-gp), który odgrywa kluczową rolę w farmakokinetyce dabigatranu eteksylatu.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylat jest substratem dla transportera błonowego P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp może znacząco zwiększyć stężenie osoczowe dabigatranu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawień. W przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp konieczne jest ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości, a w niektórych przypadkach może być wymagana modyfikacja dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp

Inhibitory P-gp można podzielić na kilka kategorii w zależności od stopnia interakcji i zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem:

Przeciwwskazane inhibitory P-gp

Jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylatu z następującymi lekami jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia dabigatranu w surowicy krwi:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC0-∞ i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie badań in vitro można spodziewać się efektu podobnego jak w przypadku ketokonazolu.⁵
• Glekaprewir/pibrentaswir – stosowanie w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Niezalecane inhibitory P-gp

Takrolimus – badania in vitro wykazały, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Mimo że brak jest badań klinicznych dotyczących podawania dabigatranu eteksylatu z takrolimusem, ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.⁷

Inhibitory P-gp wymagające ostrożności

W przypadku jednoczesnego stosowania następujących inhibitorów P-gp z dabigatranem eteksylatem należy zachować szczególną ostrożność:

• Werapamil – wpływ na ekspozycję dabigatranu zależy od momentu podania werapamilu i jego postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie) obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu eteksylatu.
  • Efekt ten ulegał stopniowemu zmniejszaniu po podawaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie) i po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie).
  • Nie stwierdzono żadnych istotnych interakcji podczas podawania werapamilu 2 godziny po dabigatranie eteksylanie (wzrost Cmax około 1,1-krotny i AUC około 1,2-krotny), co wynika z pełnego wchłonięcia dabigatranu po 2 godzinach.⁸
• Amiodaron – podczas jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanu z amiodaronem w dawce pojedynczej 600 mg stwierdzono zwiększenie wartości AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, możliwość wystąpienia interakcji istnieje przez kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.⁹
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg. Podczas jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu były zwiększone średnio odpowiednio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie.¹⁰
• Klarytromycyna – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem stwierdzono około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmax.¹¹
• Tikagrelor – wpływ na ekspozycję dabigatranu zależy od dawki i momentu podania:
  • Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cmax dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73-krotnie i 1,95-krotnie.
  • Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran wyrażona wartościami Cmax i AUC wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46-krotnie.
  • Gdy dawka nasycająca 180 mg tikagreloru była podana 2 godziny po podaniu 110 mg dabigatranu eteksylanu, wzrost wartości AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu został obniżony do odpowiednio 1,27-krotnie i 1,23-krotnie.
  • Zaleca się naprzemienne podawanie tikagreloru w dawce nasycającej.
  • Jednoczesne podawanie 90 mg tikagreloru dwa razy na dobę (dawka podtrzymująca) z 110 mg dabigatranu eteksylanu zwiększało skorygowaną wartość AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu odpowiednio 1,26-krotnie i 1,29-krotnie.¹²
• Pozakonazol – również wykazuje działanie hamujące P-gp, lecz nie został przebadany klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.¹³

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu z induktorami P-gp, ponieważ mogą one zmniejszać stężenie dabigatranu w surowicy, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności przeciwzakrzepowej:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie induktora ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejszyło całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję, odpowiednio, o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny został zmniejszony po zakończeniu leczenia ryfampicyną, co przełożyło się na ekspozycję bliską wartościom referencyjnym 7. dnia po zakończeniu leczenia.¹⁴
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum), karbamazepina, fenytoina – należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie tych leków będzie zmniejszać stężenia dabigatranu.¹⁵

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir i jego połączenie z innymi inhibitorami proteazy wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub jako induktor). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylatem.¹⁶

Substrat P-gp

Digoksyna – gdy dabigatran eteksylan podawano jednocześnie z digoksyną w badaniu z udziałem 24 zdrowych uczestników, nie obserwowano zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁷

Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe i produkty lecznicze hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylatu z następującymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe takie jak:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • Produkty lecznicze trombolityczne
  • Antagoniści witaminy K
  • Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty¹⁸
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi takie jak:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon¹⁹

Z danych uzyskanych z badania RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio 2,5-krotnie, głównie związanych ze zmianą leczenia lekami przeciwzakrzepowymi na inne. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego (ASA) lub klopidogrelu zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.²⁰

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²¹

Szczegółowe interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek

NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) – w trakcie jednoczesnego podawania NLPZ w krótkotrwałym leczeniu bólu z dabigatranem eteksylanem nie obserwowano zwiększonego ryzyka krwawienia. Podczas stosowania przewlekłego w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny.²²

Klopidogrel – u zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krwawienia włośniczkowego w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Wartości AUCτ,ss oraz Cmax,ss dla dabigatranu i pomiary krzepliwości jako oddziaływania dabigatranu lub hamowania agregacji płytek jako oddziaływania klopidogrelu pozostawały zasadniczo niezmienione. Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu AUCτ,ss oraz Cmax,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²³

Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie kwasu acetylosalicylowego oraz dabigatranu eteksylanu 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% oraz do 24% w przypadku dawki kwasu acetylosalicylowego wynoszącej odpowiednio 81 mg i 325 mg.²⁴

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan. Po zmianie trzydniowego leczenia, w trakcie którego podawano podskórnie 40 mg enoksaparyny raz na dobę, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu eteksylanu (pojedyncza dawka 220 mg). Wyższą aktywność anty-FXa/FIIa obserwowano po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną w porównaniu do aktywności po leczeniu tylko dabigatranem eteksylanem. Uważa się, że jest to spowodowane efektem przeniesienia leczenia enoksaparyną i nie jest uznawane za znaczące klinicznie.²⁵

Inne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI) – leki z grupy SSRI i SNRI zwiększały ryzyko krwawienia w badaniu RE-LY we wszystkich leczonych grupach.²⁶

Substancje wpływające na pH żołądka:

• Pantoprazol – w trakcie jednoczesnego podawania dabigatranu eteksylanem z pantoprazolem stwierdzono zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) podawano jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁷
• Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁸

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu eteksylanu i dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi.²⁹

Interakcje dabigatranu eteksylatu z alkoholem

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie zidentyfikowano bezpośrednich interakcji farmakodynamicznych lub farmakokinetycznych między dabigatranem eteksylatem a alkoholem. Jednak należy zwrócić uwagę na kilka istotnych aspektów dotyczących jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylatu i alkoholu:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – spożywanie alkoholu, zwłaszcza w większych ilościach, może hamować agregację płytek krwi i przedłużać czas krwawienia. W połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem dabigatranu eteksylatu może to prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień.
• Wpływ na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych – spożywanie alkoholu może wpłynąć na regularność przyjmowania dabigatranu eteksylatu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego lub zwiększenia ryzyka powikłań krwotocznych.
• Wpływ na metabolizm wątrobowy – choć dabigatran eteksylat nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450, przewlekłe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję wątroby, co pośrednio może zmieniać farmakokinetykę wielu leków, w tym potencjalnie dabigatranu eteksylatu.
• Ryzyko upadków i urazów – alkohol zwiększa ryzyko upadków i urazów, co jest szczególnie niebezpieczne u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, takie jak dabigatran eteksylat, ze względu na zwiększone ryzyko krwawień pourazowych.

Zaleca się ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia dabigatranem eteksylatem. Pacjenci powinni zostać poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia, szczególnie w przypadku znacznego spożycia alkoholu. Najlepiej byłoby ograniczyć spożycie alkoholu do minimum podczas leczenia dabigatranem eteksylatem.

Tabela interakcji