Właściwości farmakodynamiczne leku Contril

Lewodropropizyna, będąca substancją czynną leku Contril (syrop 60 mg/10 mL), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w kaszlu i przeziębieniu, a dokładniej do innych leków przeciwkaszlowych (kod ATC: R05DB27). Chemicznie związek ten jest określany jako S(-)3-(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol i jest otrzymywany na drodze syntezy stereospecyficznej.¹

Mechanizm działania

Lewodropropizyna charakteryzuje się głównie obwodowym działaniem przeciwkaszlowym i znoszącym skurcz oskrzeli, z punktem uchwytu zlokalizowanym w oskrzelach i tchawicy. Badania na zwierzętach wykazały również miejscowe działanie znieczulające tego związku.²

Kluczowy mechanizm działania przeciwkaszlowego lewodropropizyny polega na hamującym wpływie na włókna C. Badania in vitro wykazały, że substancja ta hamuje uwalnianie neuropeptydów związanych z przewodzeniem bodźców czuciowych z włókien C. W eksperymentach przeprowadzonych na znieczulonych kotach zaobserwowano znaczące obniżenie aktywacji włókien C oraz zniesienie związanych z tym odruchów.³

W kontekście działania na drzewo oskrzelowe, lewodropropizyna wykazuje zdolność hamowania skurczu oskrzeli wywołanego przez histaminę, serotoninę i bradykininę. Co istotne, nie hamuje skurczu indukowanego acetylocholiną, co dowodzi braku działania antycholinergicznego. W modelach zwierzęcych, wartość ED50 (efektywna dawka dla 50% populacji) dla działania znoszącego skurcz oskrzeli jest porównywalna do wartości dla działania przeciwkaszlowego.⁴

Skuteczność w badaniach przedklinicznych

W badaniach na zwierzętach, skuteczność działania przeciwkaszlowego lewodropropizyny podawanej doustnie okazała się równa lub wyższa niż skuteczność dropropizyny i kloperastyny. Ocena efektywności obejmowała reakcje na kaszel wywołany bodźcami obwodowymi, takimi jak drażnienie substancjami chemicznymi, mechaniczne pobudzanie tchawicy oraz stymulacja elektryczna włókien aferentnych nerwu błędnego.⁵

Aktywność lewodropropizyny w przypadku kaszlu spowodowanego bodźcami centralnymi, jak elektryczna stymulacja tchawicy u świnki morskiej, jest około dziesięciokrotnie mniejsza od aktywności kodeiny. Natomiast w testach stymulacji obwodowej (z wykorzystaniem kwasu cytrynowego, wody amoniakalnej, kwasu siarkowego) stosunek siły działania tych dwóch leków mieści się w przedziale 0,5-2.⁶

Istotnym dowodem na obwodowy mechanizm działania lewodropropizyny jest brak jej aktywności po podaniu do komór mózgu u zwierząt, co wskazuje, że efekt przeciwkaszlowy nie wynika z działania na ośrodkowy układ nerwowy. Dodatkowego potwierdzenia dostarcza porównanie skuteczności lewodropropizyny i kodeiny podawanych doustnie oraz w postaci aerozolu w zapobieganiu kaszlowi indukowanemu eksperymentalnie u świnki morskiej. Lewodropropizyna jest tak samo lub bardziej skuteczna niż kodeina po podaniu w formie aerozolu, jednak przy podaniu doustnym jej działanie jest dwukrotnie słabsze.⁷

Lewodropropizyna wykazuje znacznie mniejszą aktywność niż dropropizyna w opanowywaniu drżenia indukowanego oksotremoryną oraz drgawek indukowanych pentametylenotetrazolem, a także znacznie mniejszy wpływ na spontaniczną ruchliwość u myszy.⁸

Profil bezpieczeństwa i brak uzależnienia

Istotną cechą lewodropropizyny jest jej korzystny profil bezpieczeństwa. Badania wykazały, że substancja ta nie wypiera naloksonu z receptorów opioidowych w mózgu szczura, nie wpływa modyfikująco na zespół abstynencyjny po odstawieniu morfiny, a przerwanie jej podawania nie wywołuje zachowań typowych dla uzależnienia.⁹

W badaniach na zwierzętach lewodropropizyna nie powoduje depresji oddechowej ani istotnych objawów sercowo-naczyniowych. Nie zaobserwowano również działania zapierającego.¹⁰

Skuteczność kliniczna u ludzi

U zdrowych ochotników dawka 60 mg lewodropropizyny pozwalała zmniejszyć natężenie kaszlu indukowanego aerozolem zawierającym kwas cytrynowy na okres co najmniej 6 godzin.¹¹

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność lewodropropizyny w hamowaniu kaszlu o różnej etiologii, w tym:¹²

• kaszel w przebiegu raka płuca
• kaszel związany z zakażeniami górnych dróg oddechowych
• kaszel związany z zakażeniami dolnych dróg oddechowych
• krztusiec

Działanie przeciwkaszlowe lewodropropizyny jest porównywalne z lekami o działaniu ośrodkowym, jednak w przeciwieństwie do nich, charakteryzuje się lepszym profilem tolerancji, szczególnie w odniesieniu do ośrodkowego działania uspokajającego.¹³

Wpływ na funkcje fizjologiczne

W dawkach terapeutycznych lewodropropizyna nie wpływa u ludzi na kształt krzywej EEG ani na funkcje psychomotoryczne. Badania u zdrowych ochotników otrzymujących do 240 mg lewodropropizyny nie wykazały zmian w zakresie parametrów układu sercowo-naczyniowego.¹⁴

Szczególnie istotną cechą lewodropropizyny jest brak wpływu na funkcje oddechowe. U ludzi lek nie powoduje depresji oddechowej ani nie zaburza oczyszczania śluzowo-rzęskowego. Jedno z najnowszych badań wykazało, że lewodropropizyna nie działa depresyjnie na ośrodki oddechowe u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, zarówno w warunkach oddechu spontanicznego, jak i w warunkach hiperkapnii.¹⁵

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Lewodropropizyna, substancja czynna leku Contril, wykazuje skuteczne działanie przeciwkaszlowe poprzez mechanizm obwodowy, głównie poprzez hamowanie aktywności włókien C. Substancja ta charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa – nie powoduje depresji oddechowej, nie wpływa na funkcje psychomotoryczne, nie wywołuje uzależnienia i nie powoduje znaczących objawów niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Działanie przeciwkaszlowe jest porównywalne z lekami przeciwkaszlowymi o działaniu ośrodkowym, przy lepszym profilu tolerancji.