Właściwości farmakodynamiczne leku Co-Valsacor

Co-Valsacor to produkt leczniczy w postaci tabletek powlekanych zawierający 80 mg walsartanu (valsartanum) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (hydrochlorothiazidum). Lek należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA03).¹

Skuteczność kliniczna połączenia walsartanu i hydrochlorotiazydu

Skuteczność kliniczną produktu Co-Valsacor potwierdzono w szeregu badań klinicznych. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, u pacjentów niereagujących wystarczająco na leczenie hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg, zaobserwowano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu leczenia skojarzonego walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg + 12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) w porównaniu z monoterapią hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Dodatkowo, odsetek pacjentów, którzy zareagowali na leczenie (ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg lub obniżenie o ≥ 10 mmHg), był wyższy w grupie otrzymującej walsartan z hydrochlorotiazydem (60%) w porównaniu z grupami otrzymującymi hydrochlorotiazyd w monoterapii (25% dla dawki 12,5 mg i 27% dla dawki 25 mg).²

U pacjentów niewystarczająco reagujących na leczenie walsartanem w dawce 80 mg, również zaobserwowano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu terapii skojarzonej walsartanem i hydrochlorotiazydem w dawce 80 mg + 12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) w porównaniu z monoterapią walsartanem w dawce 80 mg (3,9/5,1 mmHg) i dawce 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie wyniósł 51% w grupie otrzymującej terapię skojarzoną, w porównaniu z 36% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 80 mg i 37% w grupie otrzymującej walsartan w dawce 160 mg.³

W podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, ze schematem czynnikowym, porównującym leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią poszczególnymi substancjami czynnymi, wykazano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego po zastosowaniu skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu w dawce 80 mg + 12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) w porównaniu z placebo (1,9/4,1 mmHg), hydrochlorotiazydem w dawce 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) i walsartanem w dawce 80 mg (8,8/8,6 mmHg). Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie wyniósł 64% w grupie otrzymującej terapię skojarzoną, w porównaniu z 29% w grupie placebo i 41% w grupie otrzymującej hydrochlorotiazyd.⁴

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego walsartanu i hydrochlorotiazydu zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Zmniejszenie stężenia potasu występowało częściej u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu niż u tych, którym podawano 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Jednak w badaniach klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem wykazano, że działanie hydrochlorotiazydu zmniejszające stężenie potasu było osłabiane przez oszczędzające potas działanie walsartanu.⁵

Wpływ leczenia skojarzonego walsartanem z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie jest obecnie znany. Badania epidemiologiczne wykazały jednak, że długotrwała terapia hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko wystąpienia chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych.⁶

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII), działającym po podaniu doustnym. Działa on wybiórczo na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane działanie angiotensyny II. Po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan, zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu może stymulować niezablokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.⁷

Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono wiązania ani blokowania przez walsartan innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej.⁸

Istotną cechą walsartanu jest brak hamowania aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza II), który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. W przeciwieństwie do inhibitorów ACE, walsartan nie wpływa na ACE i nie nasila działania bradykininy ani substancji P, co znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia kaszlu. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (7,9%).⁹ W badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE.¹⁰

Efekt przeciwnadciśnieniowy walsartanu

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4-6 godzin. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu dawki. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego, niezależnie od dawki, osiągane jest zwykle w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.¹¹

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem znacznie zwiększa efekt hipotensyjny. Nagłe odstawienie walsartanu nie powoduje wystąpienia nadciśnienia z odbicia ani innych niepożądanych efektów klinicznych.¹²

Wpływ walsartanu na mikroalbuminurię

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i zachowaną czynnością nerek. Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się o 42% w grupie walsartanu i o około 3% w grupie amlodypiny, pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.¹³

W badaniu DROP dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 μg/min; 20–700 μg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) przez 30 tygodni. Po tym okresie nastąpiło znamienne zmniejszenie UAE o 36% podczas stosowania dawki 160 mg walsartanu i o 44% przy dawce 320 mg walsartanu. Badanie wykazało, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych

W dwóch dużych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁵

Badania te wykazały brak istotnych korzyści dla parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych leków z tych grup. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano zwiększoną częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo, a także zwiększone występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁷

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Miejscem działania diuretyków tiazydowych jest głównie dystalny kanalik kręty w nerkach. W korze nerkowej znajduje się receptor o dużym powinowactwie do diuretyków tiazydowych, który jest głównym miejscem wiązania tych leków oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych kanalikach nerkowych. Mechanizm działania tiazydów polega na hamowaniu symportu Na+Cl-, prawdopodobnie przez konkurowanie o miejsce wiązania dla jonu Cl-, co zaburza mechanizm wchłaniania zwrotnego elektrolitów.¹⁸

Działanie hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• bezpośredniego zwiększenia wydalania sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych,
• pośredniego zmniejszenia objętości osocza, co powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza, wydzielania aldosteronu i wydalania potasu z moczem oraz zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.

Ponieważ w układzie renina-aldosteron mediatorem jest angiotensyna II, podczas jednoczesnego podawania walsartanu zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż w przypadku monoterapii hydrochlorotiazydem.¹⁹

Hydrochlorotiazyd a nieczerniakowe nowotwory skóry

Na podstawie badań epidemiologicznych stwierdzono istnienie związku między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z tych badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.²⁰

Wykazano wyraźną zależność między łączną dawką hydrochlorotiazydu a ryzykiem wystąpienia nowotworów skóry:

• Dla BCC przy dużym stopniu narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) skorygowany współczynnik szans (OR) wynosił 1,29 (95% przedział ufności: 1,23-1,35).
• Dla SCC przy dużym stopniu narażenia na HCTZ skorygowany OR wynosił 3,98 (95% przedział ufności: 3,68-4,31).

W innym badaniu wykazano możliwy związek między stopniem narażenia na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warp z grupą kontrolną 63 067 osób, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Również w tym przypadku stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% przedział ufności: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²¹