Właściwości farmakokinetyczne Co-Valsacor (80 mg + 12,5 mg)

Badania farmakokinetyczne produktu leczniczego Co-Valsacor, zawierającego 80 mg walsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu, wykazały interakcję pomiędzy substancjami czynnymi. Dostępność układowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o około 30% przy jednoczesnym podawaniu z walsartanem, natomiast właściwości farmakokinetyczne walsartanu nie ulegają istotnym zmianom. Ta interakcja nie ma jednak znaczenia klinicznego, ponieważ kontrolowane badania kliniczne wykazały wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe, które jest większe niż działanie uzyskiwane przy oddzielnym podawaniu poszczególnych składników lub placebo.¹

Farmakokinetyka walsartanu

Walsartan, jako jedna z substancji czynnych produktu Co-Valsacor, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które obejmują proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym walsartanu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne ma przyjmowanie leku z pokarmem – zmniejsza on narażenie na walsartan (mierzone jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu o około 50%. Należy jednak podkreślić, że od około 8 godziny po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno w grupie przyjmującej lek z posiłkiem, jak i na czczo. Pomimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego.²

Dystrybucja walsartanu

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję substancji do tkanek. Walsartan wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w 94-97%, głównie z albuminami. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla farmakokinetyki leku, wpływając na jego biodostępność i czas działania.³

Metabolizm walsartanu

Walsartan nie podlega intensywnemu procesowi biotransformacji w organizmie. Jedynie około 20% podanej dawki wydalane jest w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, jednak występuje on w niewielkich stężeniach, stanowiących poniżej 10% całkowitego pola pod krzywą stężenia walsartanu (AUC). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁴

Wydalanie walsartanu

Kinetyka eliminacji walsartanu ma charakter wielowykładniczy, z krótkim okresem półtrwania w fazie alfa (t½α <1 h) oraz dłuższym w fazie beta (t½ß około 9 h). Główną drogą wydalania walsartanu jest przewód pokarmowy – około 83% dawki wydala się z kałem. Drogą nerkową wydalane jest około 13% dawki. Walsartan wydalany jest przede wszystkim w postaci niezmienionej. Osoczowy klirens walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, przy czym klirens nerkowy stanowi około 30% całkowitego klirensu i wynosi 0,62 l/h. Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd, drugi składnik aktywny produktu Co-Valsacor, wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne i profil bezpieczeństwa.

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest liniowy wzrost średniej powierzchni pola pod krzywą stężenia, proporcjonalny do podanej dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym ma niewielki wpływ na wchłanianie hydrochlorotiazydu i nie wykazuje istotnego znaczenia klinicznego. Bezwzględna biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.⁶

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg, co wskazuje na jego zdolność do dystrybucji w tkankach organizmu. Hydrochlorotiazyd obecny w krążeniu systemowym wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest jego kumulacja w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁷

Wydalanie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z organizmu głównie w postaci niezmienionej, co świadczy o jego niewielkim metabolizmie. Farmakokinetyka eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 6-15 godzin. Przy podawaniu wielokrotnym nie obserwuje się zmian we właściwościach kinetycznych hydrochlorotiazydu, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu obejmuje dwa procesy: bierną filtrację kłębuszkową oraz czynne wydalanie substancji do kanalików nerkowych.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się pewne różnice w farmakokinetyce składników produktu Co-Valsacor w porównaniu z młodszą populacją. W przypadku walsartanu, u niektórych osób w podeszłym wieku obserwowano nieco większe układowe narażenie na tę substancję w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie wykazano, aby ta różnica miała istotne znaczenie kliniczne. W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane wskazują, że u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, klirens układowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka składników produktu Co-Valsacor ulega zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, przy stosowaniu zalecanych dawek nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min.¹⁰

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu Co-Valsacor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii. Należy zwrócić uwagę, że walsartan silnie wiąże się z białkami osocza i nie może być usunięty podczas dializy, natomiast hydrochlorotiazyd może być skutecznie usuwany tą drogą.¹¹

W przypadku zaburzeń czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce hydrochlorotiazydu. Zwiększa się średnie maksymalne stężenie leku w osoczu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia, natomiast zmniejsza się tempo wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek aż 8-krotne zwiększenie wartości AUC. Z tego powodu stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększone narażenie na walsartan. U pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby, narażenie na walsartan było około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Należy podkreślić, że brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

W odniesieniu do hydrochlorotiazydu, choroby wątroby nie mają istotnego wpływu na jego farmakokinetykę, co może wynikać z minimalnego metabolizmu wątrobowego tej substancji.¹⁴