Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Co-Valsacor (80 mg walsartanu + 12,5 mg hydrochlorotiazydu) opierają się na badaniach toksyczności skojarzenia tych substancji czynnych, przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego u ludzi.¹

Badania toksyczności przewlekłej

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach i małpach szerokonosych, trwających do sześciu miesięcy, nie znaleziono dowodów, które wykluczałyby stosowanie skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem w dawkach terapeutycznych u ludzi.² Zaobserwowane zmiany były głównie spowodowane przez walsartan, przy czym głównym narządem docelowym były nerki.³

Wpływ na nerki

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło do uszkodzenia nerek manifestującego się jako nefropatia z bazofilią kanalikową, zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, podwyższone stężenie potasu w surowicy oraz zwiększenie objętości moczu i stężenia elektrolitów w moczu. Efekty te obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁴ Zmiany te były prawdopodobnie związane ze zmienioną hemodynamiką nerek.⁵

W przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi, u szczurów dawki te odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu (wyrażonej w mg/m²). U małp szerokonosych dawki te odpowiadają 0,3-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 1,2-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu (wyrażonej w mg/m²).⁶

Wpływ na parametry krwi

Duże dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, w tym:

• zmniejszenie liczby erytrocytów
• obniżenie stężenia hemoglobiny
• spadek wartości hematokrytu

Efekty te obserwowano przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁷

W przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi, u szczurów dawki te odpowiadają 3,0-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 12-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu (wyrażonej w mg/m²). U małp szerokonosych dawki te odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu (wyrażonej w mg/m²).⁸

Zmiany w przewodzie pokarmowym i układzie naczyniowym

U małp szerokonosych zaobserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu.⁹

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem prowadziło również do hiperplazji tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawkach 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.¹⁰

W przeliczeniu na dawki stosowane u ludzi, u małp dawki te odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu (wyrażonej w mg/m²). U szczurów dawki te odpowiadają 18-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 73-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu (wyrażonej w mg/m²).¹¹

Wymienione działania wydają się wynikać z farmakologicznych właściwości dużych dawek walsartanu, prowadzących do blokady hamowania uwalniania reniny zależnego od angiotensyny II oraz pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobny efekt obserwuje się również w przypadku inhibitorów ACE. Należy jednak podkreślić, że efekty te wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹²

Potencjał mutagenny, klastogenny i rakotwórczy

Nie przeprowadzono odrębnej oceny działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego dla skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu ze względu na brak dowodów świadczących o interakcji między tymi substancjami czynnymi.¹³

Przeprowadzono jednak takie badania oddzielnie dla obu substancji czynnych:

• Walsartan – nie wykazano działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego.
• Hydrochlorotiazyd – nie wykazano działania mutagennego ani klastogennego, natomiast w niektórych modelach eksperymentalnych odnotowano niejednoznaczne dowody potencjału rakotwórczego tej substancji.

¹⁴

Wpływ na rozwój embrionalno-płodowy i postnatalny

W badaniach nad toksycznym wpływem na rozwój potomstwa zaobserwowano, że u szczurów podawanie matkom toksycznych dawek walsartanu (600 mg/kg/dobę) podczas ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziło do:

• zmniejszenia przeżywalności potomstwa
• mniejszego przyrostu masy ciała
• opóźnienia rozwoju manifestującego się jako wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego

¹⁵

Należy zauważyć, że dawka 600 mg/kg/dobę walsartanu u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m².¹⁶

W badaniach nad rozwojem embrionalnym/płodowym (Segment II) podczas stosowania skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na płód, które było połączone z toksycznym działaniem na organizm matki.¹⁷

Interpretacja wyników i implikacje kliniczne

Dane przedkliniczne wskazują na dobrą tolerancję skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne i miały związek z farmakologicznym mechanizmem działania obu substancji czynnych.¹⁸

W podsumowaniu, przeprowadzone badania przedkliniczne nie ujawniły nieoczekiwanych efektów toksycznych skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem, które wykluczałyby stosowanie leku Co-Valsacor (80 mg walsartanu + 12,5 mg hydrochlorotiazydu) w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁹