Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Atorwastatyna jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA, stosowanym w leczeniu hipercholesterolemii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Calipra zawierającego atorwastatynę wapniową w dawce 40 mg.¹

Wchłanianie

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin. Istotną cechą leku jest zależność stopnia wchłaniania od zastosowanej dawki – im wyższa dawka, tym większe wchłanianie substancji czynnej.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym. Jednak bezwzględna dostępność biologiczna substancji czynnej jest znacznie niższa i wynosi około 12%. Podobnie dostępność układowa aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA osiąga wartość około 30%. Ta stosunkowo niska dostępność układowa spowodowana jest dwoma mechanizmami: klirensem poprzedzającym przedostanie się leku do krążenia ogólnego (zachodzącym w śluzówce przewodu pokarmowego) oraz efektem pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Dystrybucja

Atorwastatyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek. Ponadto lek wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w co najmniej 98%.⁴

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym atorwastatyny jest biotransformacja przy udziale cytochromu P450 3A4, który przekształca lek do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Powstałe metabolity podlegają dalszym przemianom, głównie w procesie glukuronidacji.⁵

Istotną cechą farmakokinetyczną atorwastatyny jest fakt, że jej metabolity nie są nieaktywnymi związkami, ale zachowują działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro wykazano, że siła hamowania reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksypochodne jest porównywalna z siłą działania związku macierzystego. Co więcej, za około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi odpowiadają właśnie czynne metabolity atorwastatyny.⁶

Eliminacja

Atorwastatyna jest eliminowana z organizmu głównie za pośrednictwem żółci, po uprzednim zmetabolizowaniu w wątrobie i/lub poza nią. Co istotne, lek prawdopodobnie nie podlega w znaczącym stopniu krążeniu jelitowo-wątrobowemu.⁷

Średni okres półtrwania atorwastatyny z osocza w fazie eliminacji u ludzi wynosi około 14 godzin. Natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin, co wynika z obecności czynnych metabolitów leku.⁸

Rola transporterów w farmakokinetyce atorwastatyny

Atorwastatyna jest substratem dla kilku istotnych transporterów błonowych, które wpływają na jej farmakokinetykę. Należą do nich:

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne – OATP1B1 i OATP1B3, które są transporterami wątrobowymi istotnym dla wychwytu atorwastatyny przez hepatocyty
• P-glikoproteina (P-gp) – pompa efluksowa
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – pompa efluksowa

Działanie pomp efluksowych (P-gp i BCRP) może ograniczać zarówno jelitowe wchłanianie atorwastatyny, jak i jej wydzielanie z żółcią.⁹

Właściwości farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu w porównaniu z młodymi dorosłymi. Pomimo tych różnic w farmakokinetyce, skuteczność hipolipemizująca leku jest porównywalna w obu grupach wiekowych.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana w populacji pediatrycznej w 8-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Pacjenci uczestniczący w badaniu mieli wyjściowe stężenie LDL-C wynoszące co najmniej 4 mmol/L i byli w różnym stopniu dojrzałości płciowej według skali Tannera:¹¹

• I stopień dojrzałości płciowej wg skali Tannera (N = 15)
• II stopień lub wyższy dojrzałości płciowej wg skali Tannera (N = 24)

W badaniu stosowano atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia (dawki 5 mg lub 10 mg) lub w postaci tabletek powlekanych (dawki 10 mg lub 20 mg).¹²

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że masa ciała była jedyną istotną zmienną wpływającą na farmakokinetykę atorwastatyny u dzieci i młodzieży. Po odpowiednim zeskalowaniu allometrycznym z uwzględnieniem masy ciała, pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży był podobny do klirensu obserwowanego u dorosłych.¹³

W całym zakresie narażenia na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę obserwowano konsekwentne zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC).¹⁴

Różnice między płciami

Farmakokinetyka atorwastatyny wykazuje pewne różnice między kobietami a mężczyznami. U kobiet obserwuje się:

• Wyższą wartość Cmax o około 20% w porównaniu do mężczyzn
• Niższą wartość AUC o około 10% w porównaniu do mężczyzn

Jednakże te różnice w parametrach farmakokinetycznych nie mają znaczenia klinicznego i nie przekładają się na istotne różnice w skuteczności hipolipemizującej atorwastatyny u pacjentów różnej płci.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu, ani na skuteczność hipolipemizującą leku. Jest to istotna informacja kliniczna, sugerująca brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (klasy B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu:

• Około 16-krotne zwiększenie wartości Cmax
• Około 11-krotne zwiększenie wartości AUC

Te istotne różnice w farmakokinetyce mają duże znaczenie kliniczne i wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Polimorfizm genetyczny – wpływ na farmakokinetykę

Wychwyt atorwastatyny, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, przez wątrobę odbywa się za pośrednictwem transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1. Polimorfizm tego genu może znacząco wpływać na farmakokinetykę atorwastatyny.¹⁸

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 (genotyp c.521CC) obserwuje się zwiększone narażenie na atorwastatynę – wartość AUC jest około 2,4 razy większa niż u osób bez tego wariantu genotypowego (c.521TT). To zwiększone narażenie może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.¹⁹

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 może występować genetycznie upośledzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny, choć dokładny wpływ tego zjawiska na skuteczność terapeutyczną leku nie został jednoznacznie określony.²⁰