Interakcje leku
Calipra 40 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Calipra, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wynika z jej specyficznego metabolizmu oraz zaangażowania różnych białek transportujących. Wiedza na temat tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹

Mechanizmy interakcji atorwastatyny

Atorwastatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i stanowi substrat dla hepatycznych transporterów – polipeptydów OATP1B1 i OATP1B3, które transportują aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może wpływać na jej wchłanianie jelitowe oraz klirens żółciowy.²

Inhibitory wymienionych wyżej enzymów i białek transportujących mogą prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza miopatii. Podobne zagrożenie istnieje przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami mogącymi indukować miopatię, jak pochodne kwasu fibrowego czy ezetymib.³

Wpływ innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę

Inhibitory aktywności CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie atorwastatyny w organizmie. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitory proteazy HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir).⁴

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz prowadzić odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.⁵

Umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą również zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Szczególną uwagę należy zwrócić na połączenia z erytromycyną, przy której obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Podobnie należy zachować ostrożność przy stosowaniu atorwastatyny z amiodaronem i werapamilem, które hamują aktywność CYP3A4.⁶

W przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanie silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie niższej dawki maksymalnej atorwastatyny oraz monitorować stan kliniczny pacjentów. Monitorowanie jest również zalecane po włączeniu lub zmianie dawkowania inhibitora aktywności CYP3A4.⁷

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu.⁸

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję z ryfampicyną, która ma dwojaki mechanizm działania – indukuje cytochrom P450 3A oraz hamuje aktywność wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1. Zaleca się jednoczasowe podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ podanie atorwastatyny po pewnym czasie od podania ryfampicyny prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest w pełni poznany, dlatego jeśli nie można uniknąć łącznego stosowania tych leków, pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem skuteczności leczenia.⁹

Inhibitory transporterów

Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny (OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP), co prowadzi do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę.¹⁰

Nie jest w pełni poznany wpływ hamowania wątrobowych transporterów wychwytujących na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach. Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, zaleca się obniżenie dawki atorwastatyny i monitorowanie pacjenta pod kątem skuteczności leczenia.¹¹

Dodatkowo, nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną.¹²

Gemfibrozyl i pochodne kwasu fibrowego

Stosowanie fibratów w monoterapii może sporadycznie prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, włącznie z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny.¹³

Jeśli nie jest możliwe uniknięcie jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, należy stosować najniższą dawkę atorwastatyny, która pozwoli osiągnąć cel terapeutyczny, a pacjentów należy odpowiednio monitorować.¹⁴

Ezetymib

Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z występowaniem działań niepożądanych w obrębie mięśni szkieletowych, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących takie połączenie leków.¹⁵

Kolestypol

Jednoczesne stosowanie kolestypolu z produktem Calipra prowadzi do obniżenia stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Należy jednak zauważyć, że wpływ na lipidy jest silniejszy, gdy atorwastatyna i kolestypol są stosowane łącznie, niż gdy każdy z tych produktów leczniczych jest stosowany osobno.¹⁶

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększyć ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba) nie został jeszcze w pełni poznany. U pacjentów otrzymujących jednocześnie te produkty lecznicze odnotowano przypadki rabdomiolizy, w tym przypadki śmiertelne.¹⁷

Jeżeli konieczne jest układowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym.¹⁸

Kolchicyna

Mimo braku formalnych badań nad interakcjami między atorwastatyną a kolchicyną, odnotowano przypadki miopatii podczas ich jednoczesnego stosowania. Z tego powodu, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu pacjentom atorwastatyny z kolchicyną.¹⁹

Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze

Digoksyna

Przy równoczesnym stosowaniu digoksyny i atorwastatyny w dawce 10 mg na dobę w dawkach wielokrotnych, obserwowano nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Stan pacjentów przyjmujących digoksynę wraz z atorwastatyną należy odpowiednio monitorować.²⁰

Doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie produktu Calipra i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu, co może mieć znaczenie kliniczne.²¹

Warfaryna

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów przewlekle przyjmujących warfarynę, jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę prowadziło do niewielkiego skrócenia, o około 1,7 sekundy, czasu protrombinowego w okresie pierwszych 4 dni stosowania atorwastatyny. Parametr ten ulegał normalizacji w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny.²²

Przypadki klinicznie istotnych interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi opisywano bardzo rzadko, jednak u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy oznaczyć czas protrombinowy przed włączeniem atorwastatyny. Następnie parametr ten należy kontrolować z odpowiednią częstością w początkowym okresie leczenia, aby mieć pewność, że nie dochodzi do istotnych zmian jego wartości.²³

Po udokumentowaniu stabilizacji wartości czasu protrombinowego, parametr ten można kontrolować w odstępach czasu zwykle zalecanych w przypadku pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona bądź atorwastatyna zostanie odstawiona, należy powtórzyć opisaną procedurę. U pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych atorwastatyna nie wiązała się z krwawieniami ani zmianami czasu protrombinowego.²⁴

Interakcje atorwastatyny z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii atorwastatyną wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka hepatotoksyczności. Zarówno atorwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu i podwyższenia ryzyka uszkodzenia hepatocytów.

Pacjentom przyjmującym atorwastatynę należy zalecić zachowanie umiaru w spożywaniu alkoholu, a osobom z chorobami wątroby lub innymi czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby całkowitą abstynencję. W przypadku pacjentów regularnie spożywających alkohol, wskazane jest częstsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie atorwastatyny może również nasilać działania niepożądane ze strony układu mięśniowego, zwiększając ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania lekarzowi wszelkich objawów takich jak bóle, tkliwość lub osłabienie mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy im gorączka lub złe samopoczucie.

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania nad interakcjami atorwastatyny z innymi lekami przeprowadzano wyłącznie z udziałem dorosłych. Nie jest dokładnie znany zakres interakcji u dzieci i młodzieży, jednak u tych pacjentów należy brać pod uwagę te same interakcje, które opisano dla populacji dorosłych.²⁵

Tabela interakcji atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi