Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna zawarta w preparacie Calipra 40 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, będąc selektywnym inhibitorem kompetycyjnym reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Działanie atorwastatyny polega na hamowaniu aktywności reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania atorwastatyny opiera się na dwóch kluczowych mechanizmach. Po pierwsze, poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, atorwastatyna zmniejsza biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Po drugie, zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co prowadzi do nasilonego wychwytu i katabolizmu lipoprotein niskiej gęstości (LDL). W konsekwencji obserwuje się zmniejszenie wytwarzania cząsteczek LDL oraz korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL.²

Należy zaznaczyć, że w prawidłowym procesie metabolicznym, triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie uwalniane są do osocza w celu przetransportowania lipidów do tkanek obwodowych. W krążeniu VLDL przekształcają się w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm odbywa się głównie za pośrednictwem receptora o wysokim powinowactwie do LDL.³

Efekty lipidowe atorwastatyny

Badania nad zależnością odpowiedzi od dawki wykazały, że atorwastatyna powoduje znaczące zmiany w profilu lipidowym, obejmujące:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 30-46%
• Redukcję stężenia LDL-C o 41-61%
• Obniżenie stężenia apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1

Powyższe efekty obserwuje się u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁴

Należy podkreślić, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC), LDL-C i apolipoproteiny B prowadzi do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, co stanowi istotny element terapeutycznego działania atorwastatyny.⁵

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność atorwastatyny

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność atorwastatyny została potwierdzona w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu otwartym z użyciem tego leku w ramach procedury „compassionate use”, z nieobowiązkowym udziałem w przedłużeniu badania o zmiennym czasie trwania. Wśród 335 uczestników badania u 89 pacjentów stwierdzono homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. U tych pacjentów średnia procentowa redukcja stężenia LDL-C wyniosła 20%. W badaniu tym atorwastatyna była podawana w dawkach nieprzekraczających 80 mg/dobę.⁶

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

Badanie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) dostarczyło istotnych danych dotyczących wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na progresję miażdżycy. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg z leczeniem hipolipemizującym o standardowej intensywności prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych, wykorzystując ultrasonografię wewnątrznaczyniową (IVUS) wykonywaną w trakcie angiografii.⁷

IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. Kluczowe wyniki badania wykazały, że w grupie pacjentów stosujących atorwastatynę (n = 253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych (główny punkt końcowy badania) w stosunku do wartości wyjściowych wyniosła –0,4% (p = 0,98) w grupie otrzymującej atorwastatynę i +2,7% (p = 0,001) w grupie otrzymującej prawastatynę (n = 249). Wpływ atorwastatyny był statystycznie znamiennie większy od wpływu prawastatyny (p = 0,02).⁸

Należy zaznaczyć, że w badaniu tym nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, takie jak konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon z przyczyn wieńcowych.⁹

Zmiany parametrów lipidowych w badaniu REVERSAL

W badaniu REVERSAL zaobserwowano istotne zmiany parametrów lipidowych w porównaniu z wartościami wyjściowymi:

Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu badanych grupach były porównywalne. Należy podkreślić, że powyższe wyniki uzyskano dla dawki wynoszącej 80 mg atorwastatyny i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Ze względu na brak oceny wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na istotniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe, znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych nie jest w pełni ustalone.¹⁰

Skuteczność w ostrym zespole wieńcowym

Ocenę skuteczności atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym przeprowadzono w badaniu MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). W tym badaniu oceniano 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawałem mięśnia sercowego bez fali Q lub niestabilną dławicą piersiową), z czego 1538 pacjentów przyjmowało atorwastatynę w dawce 80 mg, a 1548 pacjentów otrzymywało placebo. Terapię rozpoczynano w ostrej fazie po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez okres 16 tygodni.¹¹

Wyniki badania wykazały, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę prowadziło do wydłużenia czasu do wystąpienia złożonego głównego punktu końcowego obejmującego:

• Zgon bez względu na przyczynę
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
• Zatrzymanie akcji serca zakończone pomyślną resuscytacją
• Dławicę piersiową z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagającą hospitalizacji

Terapia atorwastatyną wskazywała na obniżenie ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego o 16% (p = 0,048). Obniżenie to wynikało głównie z 26% zmniejszenia częstości ponownej hospitalizacji z powodu napadu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p = 0,018). W zakresie pozostałych pobocznych punktów końcowych nie odnotowano statystycznie znamiennych różnic (w ujęciu całościowym: placebo — 22,2%, atorwastatyna — 22,4%).¹²

Profil bezpieczeństwa atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z informacjami przedstawionymi w innych częściach charakterystyki produktu leczniczego dotyczących bezpieczeństwa stosowania.¹³